α-干扰素治疗丙型肝炎患者甲状腺功能异常及其处理

王磊，张立新

α-干扰素治疗丙型肝炎患者甲状腺功能异常及其处理

王磊，张立新

丙型肝炎；α-干扰素；甲状腺功能；治疗

Hepatitis C；Interferon-α；Thyroiditis；Therapy

甲状腺是人体最大的内分泌腺体，甲状腺激素具有多种重要的生理功能。肝脏是甲状腺激素代谢转化和排泄的重要脏器，两者关系密切。丙型肝炎病毒（HCV）感染对两者均有影响。HCV感染不仅可以引起慢性病毒性肝炎，还常合并自身免疫性损伤，引起肝外病变，如慢性丙型肝炎合并甲状腺功能异常等［1］。有报道，在HCV感染患者甲状腺功能异常率高于乙型肝炎病毒感染患者，更高于普通人群，而作为目前我国丙型肝炎标准治疗的主要药物α-干扰素（Interferon-α，IFN-α）可诱导人体产生自身抗体，从而诱发或加重甲状腺疾患，出现甲状腺功能异常［2］。HCV感染患者发生甲状腺功能异常可出现于IFN用药前、用药中和停药后。甲状腺功能异常如甲状腺功能亢进本身就可造成肝损伤，而针对甲状腺功能亢进症的治疗药物也可造成肝损伤，同时又可引起嗜中性粒细胞下降而影响IFN的使用剂量，从而进一步增加了病情的复杂性和临床处理的难度。

1　HCV感染和IFN-α导致甲状腺功能异常的机制

慢性丙型肝炎患者易并发甲状腺功能异常等肝外表现，其机理考虑为HCV除嗜肝细胞外，还具有嗜淋巴细胞的特性。另外，HCV与甲状腺自身抗原还具有区域性氨基酸同源性，可以通过分子模拟机制激发自身免疫反应，破坏甲状腺功能。IFN治疗可诱导产生自身抗体，从而诱发或加重甲状腺疾患［3］。

IFN治疗可通过自身免疫和非自身免疫机制导致甲状腺功能异常。在自身免疫机制中，IFN可增加细胞表面主要组织相容性复合物-1（MHC-Ⅰ）表达并诱发自身抗体形成，患者常伴抗甲状腺过氧化物酶（TPoAb）和抗甲状腺球蛋白（TGAb）阳性；非自身免疫机制可能与IFN对甲状腺直接作用有关，表现为破坏性甲状腺炎和非自身免疫性甲状腺功能减退，血清TPoAb和TGAb均为阴性。

甲状腺功能异常以甲状腺功能减退最为常见。接受IFN治疗的慢性丙型肝炎患者约40%产生抗甲状腺自身抗体，15%发展为临床型甲状腺疾病。TPoAb或TGAb阳性患者在IFN治疗时有60%发生甲状腺疾病，而抗甲状腺自身抗体阴性患者的发生率则低于15%，治疗前TPoAb或TGAb阳性者更易发生持续性甲状腺疾病［4］。

2　甲状腺功能异常的临床表现

根据患者甲状腺功能指标（TT3、TT4、FT3、FT4 和TSH）异常，且出现相应的甲状腺功能亢进或低下的临床表现即可诊断为相应的甲状腺功能异常。分为①Graves病：全身高代谢表现，弥漫性、对称性、无痛性甲状腺肿，单纯性或浸润性突眼，抗促甲状腺激素受体抗体（TRAb）阳性；②桥本甲状腺炎：TPoAb或TGAb阳性和甲状腺功能先亢进再正常最后减退；③亚临床型甲状腺功能异常：TSH异常，TT3、TT4、FT3、FT4正常；④非自身免疫型甲状腺疾病：甲状腺自身抗体阴性，甲状腺功能异常，主要表现为甲状腺功能亢进症。

3　慢性丙型肝炎患者IFN应用时间与甲状腺功能异常

吉林大学陈倩等［5］研究表明，未应用IFN的慢性丙型肝炎患者甲状腺功能异常率为16.8%（49/ 292），以甲状腺功能减退症和亚甲状腺功能减退症为主，无甲状腺功能亢进症患者。在基线甲状腺功能正常的243例患者，82例（33.7%）在IFN治疗后发生甲状腺功能改变（亚甲状腺功能减退症51例、甲状腺功能减退症13例、甲状腺功能亢进症18例）。治疗期间共发生74例，累计发生率为30.4%，12周发生14例，24周再发生34例，36周和48周共发生26例；停药后随访12周和24周分别新发5例和3例。新发病例多集中于治疗的早中期（24周内），占甲状腺功能异常者的58.5%，随着抗病毒治疗的进行，甲状腺功能改变新发病例明显减少。在治疗结束后继续随访时，仍有新发病例出现。需要注意的是，上述研究在12周内发生的14例甲状腺功能异常患者有5例为甲状腺功能亢进症。另外，在甲状腺功能改变的患者中，甲状腺功能减退症的总发病率为26.2%，明显高于甲状腺功能亢进症发生率（7.4%）。

4　慢性丙型肝炎患者IFN治疗中发生甲状腺功能异常的影响因素

国内外多项慢性丙型肝炎患者接受IFN治疗与甲状腺功能异常发生的研究［5，6］显示：①女性（33.0%，33/100）明显高于男性（20.2%，19/94，P= 0.031）；抗甲状腺自身抗体阳性患者发生甲状腺功能异常为64.3%（9/14），明显高于阴性患者的23.9%（43/180，P=0.001）；②甲状腺功能异常发生的最强风险因素是女性治疗启动前存在抗甲状腺自身抗体，如TPoAb阳性，在女性患者中，随着年龄增长发病风险也增加；③治疗前甲状腺肿大也是甲状腺功能减退症发生的预测因素；④发生甲状腺功能亢进症患者HCV 2a型患者所占比例明显高于发生甲状腺功能减退症、亚甲状腺功能减退症和甲状腺功能持续正常者。

另外，一项IFN治疗慢性乙型肝炎患者发生甲状腺功能异常的相关因素分析研究［7］也具有一定的借鉴作用。该研究采用多元Logistic回归分析显示，在IFN诱导的甲状腺功能异常患者中，女性发生率为28.3%（26/92），显著高于男性的9.99%（12/121，OR=3.396）。同期HCV与HBV混合感染患者在干扰素治疗后发生甲状腺功能异常者为23.1%（18/ 78），显著高于乙型肝炎病毒感染患者（16.0%，20/ 125，OR=3.675）。体内预存抗甲状腺自身抗体患者发生甲状腺功能异常率为57.1%（16/28），显著高于治疗前无抗甲状腺自身抗体患者（11.9%，22/185，OR=2.008）。以上均是慢性乙型肝炎患者使用IFN治疗后诱发甲状腺疾病的独立危险因素。

5　慢性丙型肝炎患者应用IFN过程中甲状腺功能异常发生时段、严重程度、对抗病毒疗效的影响和甲状腺功能的恢复情况

慢性丙型肝炎患者在IFN治疗过程中甲状腺功能异常的发生并不影响疗效［8］，甚至有报道提示有较好的病毒学应答，甲状腺功能异常组持续病毒学应答率（SVR）为84.2%，明显高于对照组的53.9%，是获得较好疗效的预测因子。

在慢性丙型肝炎患者接受IFN治疗早期出现的甲状腺功能异常往往较严重，而在治疗后期和随访期间发生的甲状腺异常多以亚临床型为主，疾病程度较前明显轻，且恢复较快，转归也优于早期发病患者。也有研究显示，IFN治疗后出现的甲状腺功能异常者的恢复要明显快于IFN用药前即存在甲状腺功能异常的患者。

陈倩等［5］研究还表明，随着抗病毒治疗的进行，患者的甲状腺功能也在逐渐恢复。当治疗结束时，共有28%患者甲状腺功能恢复正常，其中甲状腺功能减退症患者恢复率更高。停药后随访24周，共有54.8%患者恢复正常，未恢复正常的患者疾病程度也在逐渐减轻，提示慢性丙型肝炎患者在IFN治疗过程中发生的甲状腺功能异常为良性经过，多可以恢复。他们发现在48周停药后，随访24周仍有8例甲状腺功能首发异常的患者，虽然这部分患者较治疗过程中出现甲状腺功能异常的患者病情轻且恢复快，但在随访24周发生的1例甲状腺功能亢进症患者症状较重，提醒临床医生抗病毒治疗结束并不代表甲状腺功能异常不再发生，后期随访不可忽视，至少应随访至停药后24周，甚至更长时间。

6　丙型肝炎患者在IFN治疗前中后进行甲状腺功能筛查、监测和出现异常的处理

我国2015年版《丙型肝炎防治指南》［9］将未控制的甲状腺疾病列为IFN抗病毒治疗的相对禁忌证。因此，对丙型肝炎患者在采取IFN联合利巴韦林标准治疗方案进行抗病毒前应进行甲状腺功能筛查和评估。

6.1IFN治疗前甲状腺及其功能的筛查IFN治疗前筛查项目：除其他常规项目外，针对甲状腺应询问相关症状、查体，检查甲状腺功能、检测抗甲状腺自身抗体等相关指标（TSH、FT3、FT4、TGAb、TPoAb）和B超检查甲状腺。

治疗前甲状腺肿大、女性和抗甲状腺自身抗体阳性是甲状腺功能减退症发生的预测因素。有研究认为，治疗前存在甲状腺功能减退症和亚甲状腺功能减退症并不是IFN治疗的禁忌证，但在IFN治疗过程中应该加强监测，而在IFN治疗前存在甲状腺功能亢进症的可能性较小。在IFN治疗前，对有甲状腺功能异常者应在内分泌专科医师的指导下，进行相应的治疗和处理，在甲状腺功能异常得到有效控制后再开始IFN治疗。IFN治疗过程中即使原有甲状腺功能减退症加重，经替代治疗后对机体的影响也较小。

对于原有甲状腺功能亢进症，特别是抗促甲状腺激素受体抗体（TRAb）阳性，即Graves病患者，目前认为对IFN治疗应慎重，可选用小分子直接抗病毒药物（direct acting antiviral agents，DAA）治疗，因为Graves病会导致严重的代谢紊乱，加重患者的肝功能异常，使治疗变得更为复杂。对Graves病病情较轻患者，也应该在专科医师指导下，在病情得到控制的前提下，谨慎应用IFN治疗，并密切观察。对病情较重的Graves病患者，干扰素治疗应属禁忌。

6.2治疗过程中和停药后的监测在IFN治疗过程中，应密切监测甲状腺功能，每2～3个月检测血清TSH、FT3、FT4水平，同时监测TPoAb和TGAb。对于TSH正常及TPoAb和TGAb阴性患者应每3个月监测1次，对于TSH正常和TPoAb或TGAb阳性患者应每2个月监测1次，直至IFN治疗结束，并随访6个月。如治疗前就已存在甲状腺功能异常，虽已控制也应每月检查甲状腺功能。若发现TPoAb和/或TGAb阳性者，建议加强对甲状腺功能及临床症状的监测；对TPoAb或TGAb阳性患者，出现甲状腺功能异常，应给予处理；对出现甲状腺功能亢进症表现，应加查TRAb，以明确甲状腺功能亢进症的类型，及时处理。

6.3出现异常的处理（1）对甲状腺功能减退者，可口服甲状腺素进行替代治疗，对甲状腺功能亢进者，可在专科医师指导下口服甲巯咪唑进行治疗；（2）对甲状腺功能减退患者，应检测TPoAb和TGAb：①对阴性者，给予甲状腺素短期治疗，严密监测甲状腺功能，继续干扰素治疗。②对阳性者，则给予甲状腺素长期治疗，并严密监测甲状腺功能，继续干扰素治疗。一般口服甲状腺素片并调整剂量后，大多甲状腺功能可正常，很少因此而终止IFN治疗；（3）可控制的甲状腺功能异常者，可继续IFN治疗。对TRAb阴性者，可以在对症治疗的同时继续IFN治疗，并且密切监测甲状腺功能和患者症状；（4）对病情较轻的Graves病患者，应在抗甲状腺药物治疗的同时，严密监测甲状腺功能，并继续干扰素治疗或减量治疗。对于不能控制或病情较重的Graves病患者，应停止IFN治疗，直至甲状腺功能恢复正常，必要时予以放射性碘治疗；（5）仅TSH异常而不伴有FT3、FT4、TT3、TT4异常的亚甲状腺功能减退症或亚甲状腺功能亢进症者，可暂不给予药物干预，但需密切观察。

［1］Tomer Y.Hepatitis C and interferon induced thyroiditis.Autoimmunity，2010，34（3）：322-326.

［2］Tran HA，Reeves GE，Jones TL.The natural history of interferon-alpha2b-induced thyroiditis and its exclusivity in a cohort of patients with chronic hepatitis C infection.QJM，2009，102 （2）：117-122.

［3］杨蓉，单忠艳，李玉妹，等.甲状腺自身免疫性抗体与丙型肝炎病毒感染的相关性分析.中华传染病杂志，2009，27（3）：138-141.

［4］Monzani F，Caraccio N，Dardano A，et al.Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon therapy.Clin Exp Med，2004，3（4）：199-210.

［5］陈倩，亓传旺，张会，等.慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗后甲状腺功能动态变化和转归及其影响因素.吉林大学学报（医学版），2014，40（3）：641-645.

［6］许英霞，陈新月，黄雁翔，等.慢性丙型肝炎患者干扰素治疗中合并甲状腺功能异常影响因素分析.中国病毒病杂志，2015，5 （1）：5-10.

［7］陈郁梅，黄明寿，赖绮云.干扰素治疗慢性乙型肝炎患者发生甲状腺功能异常的相关因素分析.重庆医学，2014，43（14）：1721-1723.

［8］刘俊平，侯环荣，康谊，等.慢性丙型肝炎患者干扰素联合利巴韦林治疗并发甲状腺疾病的临床特点.中华肝脏病杂志，2013，21（4）：256-260.

［9］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染学分会.丙型肝炎防治指南（2015更新版）.中华肝脏病杂志，2015，23（12）：906-923.

（收稿：2016-05-05）

（本文编辑：陈从新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.005

250033济南市山东大学第二医院感染/肝病科

王磊，教授，主任医师，博士研究生导师，山东大学第二医院感染/肝病科主任。1984年毕业于山东医学院，现任中华医学会肝病学分会常务委员，中国医师协会感染科医师分会委员。E-mail: 15153169099wlcrb@sdu.edu.cn

Interferon-α-inducedthyroiditis inpatients withhepatitis C Wang Lei，Zhang Lixin.Department of Infectious Diseases，Second Hospital，Shandong University，Jinan 250033