基因3型丙型肝炎病毒感染及其抗病毒治疗

汤伟亮，谢青

基因3型丙型肝炎病毒感染及其抗病毒治疗

汤伟亮，谢青

丙型肝炎；基因3型；抗病毒治疗

Hepatitis C virus；Genotype 3；Antiviral Therapy

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均对丙型肝炎病毒易感。丙型肝炎病毒常常可导致慢性感染，是全世界慢性肝病主要病因之一［1］。慢性丙型肝炎病毒感染常呈持续很多年的进展性病程，并最终导致肝硬化、肝细胞癌以及需要进行肝移植的终末期肝病。本文就基因3型丙型肝炎病毒感染及其抗病毒治疗作一阐述。

1　基因3型丙型肝炎病毒感染

在我国，基因3型丙型肝炎病毒是仅次于lb型和2a型的病毒基因型，其中南部（包括香港和澳门地区）和西部地区的基因3型感染比例高于全国平均水平。魏来在2011年完成的一项对来自全国各地的1000例慢性丙型肝炎患者病毒基因分型的调查发现，在我国南部基因3型占23.7%。基因3型在欧洲、南亚和拉丁美洲更为常见［1-3］。基因3型丙型肝炎病毒感染患者的自然病程在以下方面与其他基因型的丙型肝炎病毒类似，即患者都具有进展为肝硬化、失代偿性肝病和肝细胞癌的风险。基因3型丙型肝炎病毒还独特地能引起肝脂肪变增加，而这被认为与其对肝细胞脂类代谢的直接影响相关。因此，有研究表明，基因3型丙型肝炎患者罹患肝硬化的风险比基因1型丙型肝炎患者高出30%［4］。

2　基因3型丙型肝炎病毒感染的抗病毒治疗

在我国，基因3型丙型肝炎病毒感染的标准治疗仍是聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林的PR治疗，持续24周［5］。但若患者存在低应答的基线因素，如胰岛素抵抗、代谢综合征、重度肝纤维化或肝硬化、年龄较大等，则应根据体质量给予相应剂量的利巴韦林［6，7］。在传统的PR治疗CHC患者时，对不同基因型患者，根据应答指导治疗（Response guided therapy，RGT）的调整策略也不一样。但目前许多临床医生和患者不愿采用这种治疗，原因是存在干扰素应用的绝对禁忌证（如自身免疫性疾病等）、相对禁忌证（如未控制的甲状腺疾病及年龄大等），以及干扰素对生活质量的影响［5］。

在过去几年中，抗HCV药物的发展出现显著的进步。随着直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral agents，DAA）的上市，提高了丙型肝炎治疗的SVR、改善耐受性、避免使用干扰素、缩短治疗持续时间、改善治疗方案给药的便利性。在DAA治疗方案中，HCV基因型及其亚型的检测是确定不同DAA治疗方案的基础。对于不同HCV基因型的感染，首选的治疗方案也不同［8］。

随着索非布韦（Sofosbuvir）、雷迪帕韦（Ledipasvir）和达卡他韦（Daclatasvir）的出现，一种有效、不含干扰素的、全口服的抗病毒治疗方案已成为可能，并治愈相当比例的基因3型HCV感染者。在体外试验中，雷迪帕韦对基因3型的抗病毒效力没有达卡他韦强。在雷迪帕韦的临床试验中，雷迪帕韦和利巴韦林联合索非布韦治疗患者，药物的各自作用不能确定。所以，不建议用这一联合疗法治疗感染丙型肝炎病毒基因3型的患者［6］。同时，由于达卡他韦最近才获得美国FDA批准上市，所以美国肝病学会（AASLD/IDSA）并没有将其写进指南，但欧洲肝病学会（EASL）已将其联合索非布韦作为基因3型治疗的方案之一。

所以，目前基因3型CHC患者主要有3种基于DAA的治疗选项：（1）索非布韦联合利巴韦林，但并非是最优的治疗方案，特别是先前对干扰素加利巴韦林疗法无效的肝硬化患者；（2）索非布韦联合聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林。相比于前者，聚乙二醇干扰素-α、利巴韦林加索非布韦三联疗法显得更为有效；（3）索非布韦联合达卡他韦的无干扰素疗法，用或不用利巴韦林同样是另一个对基因3 型CHC患者有吸引力的选项。当然，基因3型HCV感染患者的治疗疗效也取决于肝硬化的存在和既往抗病毒治疗史。以下就这三种方案及其相关研究进展作一介绍：

2.1基因3型病毒感染治疗方案一感染丙型肝炎病毒基因3型患者可以每日按体质量服用利巴韦林（＜75 kg1000 mg或≥75 kg1200 mg）联合每日索非布韦400 mg，疗程24周。但对肝硬化经治患者和经索非布韦和利巴韦林治疗后无持续病毒学应答的患者，此治疗并非最佳，应考虑其他治疗方案。

在FISSION研究中，初治患者治疗12周时总SVR为56%（102/183），其中非肝硬化患者SVR更高（61%比34%）。治疗到16周时初治和经治非肝硬化患者SVR分别为62%（39/63）和30%（19/ 64），而肝硬化患者SVR为61%（14/23）和19%（5/ 26）［9］。在POSITRON研究中，在不能耐受干扰素治疗的患者，经过12周索非布韦联合利巴韦林治疗的患者，SVR达到61%（60/98）［10］。在VALENCE试验中，初治非肝硬化患者治疗24周的SVR是94% （86/92），在初治肝硬化患者的SVR为92%（12/ 13），经治非肝硬化患者的SVR是87%（87/100），经治肝硬化患者的SVR为60%（27/45）［11］。

这些研究表明，对于基因3型病毒感染，索非布韦加利巴韦林的治疗方案需要持续使用24周方可达到最佳效力。在另一研究中，经索非布韦和利巴韦林治疗后复发而再接受索非布韦和利巴韦林治疗24周的基因3型病毒感染患者，只有63% （24/38）患者获得持续病毒学应答［12］。类似的在真实世界队列研究报道中，索非布韦加利巴韦林治疗24周的SVR稍差，初治患者约为74%，经治患者为44%～57%［13，14］。这些研究都提示此方案对这类患者并非是最优方案。但患者对索非布韦加利巴韦林疗法有良好的耐受性，接受此方案的患者极少由于不耐受而停止治疗。在坚持治疗的患者中也未发现病毒突变耐药现象。

2.2基因3型方案二感染丙型肝炎病毒基因3型患者也可以使用聚乙二醇干扰素-α、利巴韦林加索非布韦三联方案治疗，每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素-α，每日按体质量服用利巴韦林（＜75 kg 1000 mg或≥75 kg 1200 mg），每日口服索非布韦400 mg，治疗12周。对经索非布韦和利巴韦林治疗后未能获得持续病毒学应答的患者，这种联合疗法是有价值的选项。

一项针对在10例初治非肝硬化感染基因3型丙型肝炎病毒患者的治疗中，9例获得持续病毒学应答，而另1例失访［15］。此外，从LONESTAR-2临床试验结果中可以得到该联合疗法用于感染丙型肝炎病毒基因3型的相关资料，该研究中选取丙型肝炎病毒基因3型经治患者，83%（20/24）病例获得持续病毒学应答，包括12例肝硬化患者［16］。另一研究显示，经索非布韦和利巴韦林治疗后复发的感染基因3型患者，再接受聚乙二醇干扰素-α、利巴韦林和索非布韦三联疗法治疗12周，91%（20/22）患者获得持续病毒学应答［12］。

在随机非盲的BOSON试验中，相比于126例接受索非布韦加利巴韦林治疗24周的无肝硬化患者（初治者中SVR为90%，经治者中SVR为81%），123例接受索非布韦加聚乙二醇干扰素加利巴韦林的无肝硬化患者中SVR更高（初治者中为96%，经治者中为94%）。虽然含干扰素的方案患者贫血和流感样副作用的发生率更高，但2种方案的严重不良反应和因不良反应而停止治疗的发生率同样较低［17］，提示此方案较前一方案（索非布韦加利巴韦林治疗24周）具有更高的效力。

2.3基因3型方案三感染丙型肝炎病毒基因3型非肝硬化患者也可接受另一种无干扰素联合疗法，每日口服索非布韦400 mg联合每日达卡他韦60 mg，疗程12周。未经治疗和有治疗经历的感染丙型肝炎病毒基因3型的肝硬化患者应接受上述联合疗法，同时还要联合每日按体质量服用利巴韦林（＜75 kg 1000 mg或≥75 kg 1200 mg），疗程24周。其中加用利巴韦林与否尚有待更多的研究资料进一步明确。

在一项联合用药24周的II期临床试验中，未经治疗的非肝硬化感染丙型肝炎病毒基因3型患者持续病毒学应答率是89%（16/18）［18］。在ALLY-3临床试验中患者接受索非布韦加达卡他韦12周，未加用利巴韦林，初治且非肝硬化和肝硬化患者的持续病毒学应答率分别是97%（73/75）和58%（11/ 19）；有治疗经历的非肝硬化患者和肝硬化患者分别为94%（32/34）和69%（9/13）［19］。该方案耐受性好，罕有副作用，因而无治疗中断。但从这项研究中也可以看出，达卡他韦加索非布韦治疗12周的方案对伴肝硬化的基因3型感染患者的治疗前景似乎不如无肝硬化患者。

在达卡他韦加索非布韦的方案中，加入利巴韦林可能会使该方案对此类人群的效力显著提高，该推论大多是根据间接数据。有关达卡他韦加索非布韦加利巴韦林治疗基因3型患者效力的数据中，许多是针对伴有失代偿期肝硬化患者，这类患者的应答率通常低于代偿期肝硬化患者。英国一项关于失代偿期肝硬化患者的研究中，114例基因3型感染患者接受了12周的达卡他韦加索非布韦加利巴韦林治疗，这些患者的SVR为70%［20］。另一项纳入晚期肝硬化患者的研究中观察到SVR稍高，这些患者大多数具有Child B或C级肝硬化，但该发现是基于极少例数的患者所得出的；在纳入的6例基因3型感染患者中，SVR为83%［21］。支持加入利巴韦林改善达卡他韦联合索非布韦方案效力的进一步间接数据来自于雷迪帕韦-索非布韦的研究，这些研究中利巴韦林的加入改善了基因3型感染患者的SVR，并且使伴肝硬化的经治的基因1型感染患者的治疗疗程更短［22，23］。

将达卡他韦加索非布韦加利巴韦林的疗程由12周延长至24周可显著改善治疗结局，但相关数据也仅是初步的。在法国的一项研究中，基因3型感染患者接受达卡他韦加索非布韦联合或不联合利巴韦林治疗12周或24周，存在肝硬化的患者治疗4周时检测不出病毒的比率在29例接受12周疗程者中为76%，相比之下在59例接受24周疗程者中为88%［24］。在获得进一步的数据前，EASL指南推荐对于伴有肝硬化的基因3型感染患者，应给予达卡他韦加索非布韦治疗24周，同时加用利巴韦林［6］。

所以，对于代偿期肝硬化的基因3型HCV感染患者，可采用达卡他韦加索非布韦加基于体质量的利巴韦林的方案。但尚不明确该方案的最佳持续时间，所以EASL指南建议24周疗程方案［6］。当然，对于基因3型这一难治的患者人群，相关治疗研究数据还是有限，仍需进一步的研究。

最后，在那些无法获取DAA的地区，这些方案无一可用而必须给予治疗时，对于没有聚乙二醇干扰素-α或利巴韦林禁忌证的患者，聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林仍然可接受［5，25］，此方案仍然是我国现阶段丙型肝炎病毒感染者接受抗病毒治疗的主要方案。但对存在肝硬化的基因3型感染患者，使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林（800mg/d）治疗24周疗效并不特别满意，将治疗延至48周似乎也不能改善病毒学应答率［26］。

3　小结

虽然大部分基因3型HCV感染患者使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林仅治疗24周即可获得相对较高的SVR，但很多患者仍未接受抗病毒治疗，因为存在干扰素应用的绝对和相对禁忌证或因为应用干扰素对生活质量有严重影响。

目前，感染丙型肝炎病毒基因3型患者基于DAA的治疗选项主要有3种，包括索非布韦联合利巴韦林；索非布韦联合聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林；索非布韦联合达卡他韦，用或不用利巴韦林。基因3型感染者对索非布韦和利巴韦林的应答不如基因2型感染者。对于伴有肝硬化的基因3型感染患者，建议使用达卡他韦加索非布韦和利巴韦林。该方案持续给予24周。虽然该方案具有良好的应用前景，但支持该方案的数据有限，且尚不确定其最佳治疗持续时间。对于适合并愿意使用干扰素的患者，另一种具有更确定效力的治疗选择是索非布韦加聚乙二醇干扰素和利巴韦林，持续12周，此方案似乎比索非布韦加利巴韦林治疗24周更有效。

总之，虽然在当今DAA治疗HCV的时代已经来临，基因3型病毒感染是最难治愈的疾病已成共识，但DAA药物的出现为许多基因3型CHC患者提供了一种可以不含干扰素且耐受良好的较为有效的全口服方案，是慢性丙型肝炎治疗中的一个重要里程碑。今后，随着包括Velpatasvir等其他泛基因型的DAA药物的持续发展与应用，预计将来会为基因3型HCV感染患者提供有效的治疗选择［27］。

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（收稿：2016-05-05）

（本文编辑：陈从新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.003

200000上海市交通大学医学院附属瑞金医院感染病科

谢青，E-mail：rjzhouxiaqiu@hotmail.com

Hepatitis C virus genotype 3 infection Tang Weiliang，Xie Qing.Department of Infectious Diseases，Ruijin Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China