尼可地尔治疗舒张性心力衰竭的临床疗效观察

董志华



尼可地尔治疗舒张性心力衰竭的临床疗效观察

董志华①

【摘要】目的：观察尼可地尔对舒张性心力衰竭患者的临床疗效。方法：选择2012年7月-2014年12月于本院心内科住院诊疗的DHF患者70例，按照随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组35例。对照组给予舒张性心力衰竭的常规治疗，治疗组在给予舒张性心力衰竭常规治疗的同时口服尼可地尔，5 mg/次，3次/d，疗程12周。观察两组患者的临床疗效、治疗前后二尖瓣舒张早期流速峰值（E）、二尖瓣舒张晚期流速峰值（A）、二尖瓣环舒张早期流速峰值（e´）、E/A、E/e´、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及6 min步行试验距离（6MWT）。同时监测药物不良反应。结果：经12周治疗后，治疗组的显效率及总有效率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后E、e´、E/A及6 min步行试验距离较治疗前均明显升高，A、E/e´及NT-proBNP水平较治疗前均明显降低，且治疗组的改善水平均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。两组均无明显不良反应。结论：舒张性心力衰竭患者在常规治疗的同时口服尼可地尔能够有效改善临床症状及心功能。

【关键词】尼可地尔； 舒张性心力衰竭； N末端脑钠肽前体

①辽宁省辽阳市中心医院 辽宁 辽阳 111000

First-author’s address：The Central Hospital of Liaoyang City，Liaoyang 111000，China

舒张性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF），也称射血分数正常或射血分数保留的心力衰竭，约占全部心力衰竭患者的50％，且发病率逐年上升，死亡率和收缩性心力衰竭（systolic heart failure，SHF）相当[1]，严重危害患者的身体健康和生活质量，日益受到人们的关注和重视。尼可地尔（Nicorandil）是第一个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，具有舒张血管平滑肌、扩张冠状动脉和微血管、改善心肌灌注作用[2]，临床上用于心绞痛、充血性心力衰竭等疾病的治疗，但对DHF作用报道较少。本研究旨在观察尼可地尔对DHF患者的临床疗效，现具体报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选择2012年7月-2014年12月于本院心内科住院诊疗的DHF患者70例，均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中制定的舒张性心力衰竭的诊断标准[3]。心功能等级符合美国纽约心脏病学会（NYHA）分级。并排除以下标准：（1）瓣膜性心脏病、先天性心脏病，心包疾病、肺源性心脏病、心源性休克患者；（2）严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、甲状腺机能亢进、贫血、青光眼患者；（3）对尼可地尔过敏或不能耐受患者。将70例患者按照随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各35例。两组患者的年龄、性别、疾病种类、心功能HYHA分级等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1　两组一般资料比较

1.2治疗方法 两组患者入院后均给予心力衰竭常规治疗，包括限盐、休息，酌情选用利尿剂、拜阿司匹林、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。治疗组在上述治疗同时给予口服尼可地尔，5 mg/次，3次/d，疗程12周。

1.3疗效判定标准 （1）显效：主要临床症状、体征明显好转，心功能改善Ⅱ级或以上；（2）有效：临床症状、体征有所好转，心功能改善I级以上；（3）无效：临床症状、体征无好转或心功能改善不明显，甚至病情出现恶化[4]。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100％。

1.4观察指标 （1）应用美国惠普HP5500心脏彩色多普勒超声显像仪取四腔切面和两腔切面测定三个心动周期的二尖瓣舒张早期流速峰值（E）、二尖瓣舒张晚期流速峰值（A）、二尖瓣环舒张早期流速峰值（e´），取平均值，并计算E/A、E/e´比值；（2）两组患者均于入院次日和治疗12周结束清晨空腹采肘静脉血5 mL，应用上海普美瑞诊断仪干式快速免疫荧光法检测血浆NT-proBNP水平；（3）6 min步行试验：在30 m走廊测量，采用Bittner方案[5]，取患者6 min能完成的最大步行距离。1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（％）表示，比较采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组临床疗效比较 经12周治疗后，治疗组的显效率及总有效率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（ χ2＝5.5102，P＝0.0189； χ2＝4.5902，P＝0.0322），见表2。

表2　两组临床疗效比较　例（％）

2.2两组治疗前后心功能指标比较 两组治疗后E、e´、E/A较治疗前均明显升高，A、E/e´较治疗前均明显降低，且治疗组的改善水平均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表3。

表3　两组治疗前后心功能指标比较（±s）

表3　两组治疗前后心功能指标比较（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，与同组治疗前比较；△与对照组比较，P＜0.05

组别　　时间　E（cm/s）　A（cm/s）　e´（cm/s）　E/A　E/e´对照组（n＝35）　　治疗前　47.32±8.16　65.27±10.32　 3.15±1.20　0.72±0.25　15.62±5.28治疗后　55.46±9.34*　58.51±9.75*　4.76±1.89*　0.94±0.36*　11.82±3.15*治疗组（n＝35）　　治疗前　48.13±8.20　66.37±10.39　 3.18±1.21　0.73±0.28　15.46±5.28治疗后　62.57±10.16**△　50.82±8.10**△　6.36±2.45**△　1.22±0.47**△　9.27±2.36**△

2.3两组血浆NT-proBNP及6 min步行试验距离比较 两组治疗后血浆NT-proBNP水平较治疗前均明显降低，6 min步行试验距离较治疗前均明显增加，且治疗组的改善水平均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表4。

表4　两组血浆NT-proBNP及6 min步行试验距离比较（±s）

表4　两组血浆NT-proBNP及6 min步行试验距离比较（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，与同组治疗前比较；△与对照组比较，P＜0.05

组别　　时间　NT-proBNP （pg/mL）6 min步行试验（m）对照组（n＝35）　治疗前　938.6±85.7　 229.5±28.8治疗后　 543.5±32.5*　426.2±50.1*治疗组（n＝35）　治疗前　941.9±86.3　 235.1±26.9治疗后　 432.4±30.8**△497.4±61.5**△

2.4不良反应 两组治疗第2、4、8、12周分别复查血尿常规、肝肾功、电解质等均未见异常改变。治疗组发现轻微头痛、恶心1例，未影响继续治疗。对照组未出现不良反应。

3　讨论

舒张性心力衰竭（DHF）是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，心肌细胞肥大伴间质纤维化使其僵硬度增加，导致左心室在舒张期的充盈受损，心搏量减少，左室舒张末期压增高而发生的心衰。DHF的发病机制比较复杂，有研究表明细胞内Ca2＋循环异常是导致DHF舒张功能受损的重要原因[6]。心肌缺血等多种原因可致使舒张期胞质内钙超载，使Ca2＋与肌钙蛋白不易解离，原肌凝蛋白不能恢复原位，肌凝蛋白和肌动蛋白不能正常解离，致使舒张期心肌持久性挛缩，舒张阻力增加；此外，胞质内Ca2＋浓度升高可激活细胞内Ca2＋依赖ATP酶，使ATP降解增加，导致能量代谢障碍，ATP减少使Ca2＋转运和分布异常，同时质膜上的Na＋-K＋-ATP酶因ATP缺乏使细胞内外Na＋-K＋转运障碍，细胞内高Na＋激活Na＋-Ca2＋交换体，使过量的Ca2＋进入细胞内加重Ca2＋超载，形成恶性循环。DHF的治疗主要以经验性治疗为主，尚无循证依据证明有对DHF特别有效的治疗方案，现有的大型临床试验仍较少，目前主要集中于控制血压、缓解心肌缺血、应用利尿剂减轻肺充血等方面，多数认为联合应用ACEI、ARB、β-受体阻滞剂可发挥改善舒张障碍及延缓心室肥大的作用。

尼可地尔是一种尼克酰胺衍生物，是日本研制的一种抗心绞痛新药[7]。因其具有硝酸类药物和KATP通道开放的双重药理作用，能增加冠脉血流，降低心脏前后负荷，具有抗心绞痛作用和相似于β受体阻滞剂及钙通道拮抗剂的安全性，临床用于各种类型心绞痛治疗[8-10]。但是尼可地尔是否对DHF有同样的临床疗效报道较少。本研究对DHF患者采用常规抗心力衰竭药物治疗的同时加用尼可地尔，结果显示治疗组的舒张功能指标E、e´、E/A均明显升高，A、E/e´均明显降低，与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明尼可地尔能够改善DHF患者舒张功能，机制可能与其具有独特的KATP通道开放作用有关。尼可地尔可使心肌细胞膜和线粒体上的K＋通道开放，促进K＋内流入线粒体，使细胞膜超极化，抑制了电压依赖的Ca2＋通道开放，减少Ca2＋内流，减轻钙超载，改善心室舒张功能，同时恢复线粒体的功能，促进腺苷三磷酸的生成，恢复心肌细胞能量代谢，减少心肌细胞凋亡坏死，对心肌细胞起到保护作用[11]。

BNP的分泌主要决定于心室容量负荷和心室壁张力，具有排钠、排尿、舒张血管和降压等多重作用，血浆BNP能反应当时心室负荷的程度[12]。当心力衰竭发生时，心室容量和压力负荷增加，BNP合成、分泌增多。NT-proBNP和BNP有同源性，与BNP相比，具有半衰期长、稳定性强、灵敏度高等优点。NT-proBNP对于舒张性心力衰竭的早期诊断有更高价值[13]。临床试验表明：舒张功能不全导致患者出现呼吸困难等症状时NT-proBNP水平明显升高，舒张功能障碍中的延迟松弛、假正常、限制型变化均表现为NT-proBNP高值[14]。尼可地尔具有烟酰胺和硝酸酯基结构，能激活细胞鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷升高和细胞内Ca2＋降低，松弛血管平滑肌；同时也是ATP敏感的钾通道开放剂，可增加K＋离子从细胞内流出，使静息膜电位负值增大，动作电位缩短，Ca2＋内流减少，细胞内Ca2＋水平下降，导致血管平滑肌松弛和血管舒张[15]。双重作用共同使动静脉扩张，从而降低心脏容量和压力负荷。本研究结果亦显示治疗12周后，治疗组患者NT-proBNP水平较对照组明显降低（P＜0.05）。同时，治疗组的6 min步行试验距离亦明显高于对照组（P＜0.05）。表明尼可地尔可能通过降低心室的容量负荷、改善室壁张力来降低NT-proBNP水平，改善心功能，同时能增加患者运动耐量。

综上所述，尼可地尔能够改善DHF患者心脏舒张功能，在一定程度上改善临床症状，增加运动耐量，提高生活质量，且安全性高，值得临床推广应用。尼可地尔对DHF舒张功能改善的具体机制及是否对DHF患者远期预后产生有利影响，有待于进一步研究。

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Clinical Effect Observation of Nicorandil for the Treatment of Diastolic Heart Failure

/DONG Zhihua.//Medical Innovation of China，2016，13（02）：119-122

【Abstract】Objective：To observe the therapeutic effect of Nicorandil for the treatmnet of diastolic heart failure.Method：Seventy patients with diastolic heart failure admitted to Department of cardiology in our hospital from July 2012 to December 2014 were selected and divided into the control group and the treatment group according to the random number table method，35 cases in each group.The control group received routine treatment for diastolic heart failure，while the treatment group was given Nicorandil（5 mg per time，3 times a day for 12 weeks） on the basis of routine treatment.The therapeutic effect，early diastolic velocity of mitral valve（E），peak diastolic velocity of mitral valve（A），early diastolic velocity of mitral annulus（e´），E/A，E/e´，NT-proBNP and 6MWT between the two groups were observed and compared before and after 12 weeks’treatment，and the adverse drug reactions were monitored at the same time.Result：After 12 weeks’treatment，the marked effective rate and total effective rate of the treatment group were significantly higher than those of the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The E，e´，E/A and 6MWT of the two groups after treatment were significantly higher than before treatment，the A，E/e´ and NT-proBNP level of the two groups after treatment were significantly lower than before treatment，and the improvement levels of above indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.There were no obvious adverse reactions in the two groups.Conclusion：Oral Nicorandil on the basis of conventional therapy can improve the clinical symptoms and cardiac function in patients with diastolic heart failure.

【Key words】Nicorandil； Diastolic heart failure； N-terminal pro-brain natriuretic peptide

收稿日期：（2015-07-15） （本文编辑：欧丽）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.033

通信作者：董志华