Ki-67和p53在三阴乳腺癌中的表达及意义

李军扩杨海军张静芳



Ki-67和p53在三阴乳腺癌中的表达及意义

李军扩①杨海军①张静芳①

【摘要】目的：探讨三阴性乳腺癌患者Ki-67和p53表达的临床病理特征。方法：采用免疫组织化学染色法检测111例三阴性乳腺癌（TNBC）组织和111例非三阴性乳腺癌（NTNBC）组织中Ki-67和p53的表达情况，分析其与各临床病理特征的关系。结果：TNBC组Ki-67的阳性表达率高于NTNBC组，Ki-67强阳性表达患者明显多于NTNBC组，比较差异均有统计学意义（P＜0.01）；两组p53表达情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同年龄、肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移情况的患者Ki-67、p53表达情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同病理组织类型患者的Ki-67表达情况比较，差异有统计学意义（P＜0.01），而p53表达情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；伴髓样特征的癌Ki-67强阳性表达率高于非特殊型浸润性癌及其他类型癌，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：Ki-67在TNBC中呈明显高表达，在TNBC中Ki-67表达与病理组织类型相关。

【关键词】三阴性乳腺癌； Ki-67； p53

①河南省安阳市肿瘤医院 河南 安阳 455000

First-author’s address：The Cancer Hospital of Anyang City，Anyang 455000，China

三阴乳腺癌（TNBC）是指经过免疫组化检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均为阴性的乳腺癌，占乳腺癌的10％～15％[1-2]。临床表现为肿物生长快、侵袭性强、复发率高、预后差等特点。Ki-67抗原作为评估细胞增殖活性的标志物，与乳腺癌分化程度、浸润和转移等相关[3]。 p53是一种抑癌基因，是细胞增殖和分化的重要调控因子，与乳腺癌的发生和发展有着重要的联系。Ki-67、p53的表达与TNBC临床病理特点三者之间的关系还不明确，本研究运用免疫组化方法检测p53 和Ki-67在三阴性乳腺癌中的表达情况并探讨其与三阴性乳腺癌临床病理特征的关系，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2012年6月-2014年4月行乳腺癌根治术或保乳根治术的资料完整的三阴性乳腺癌患者111例作为TNBC组，随机选取同期非三阴性乳腺癌（NTNBC）患者111例作为NTNBC组。所有患者术前均无化疗、放疗及内分泌治疗史，均经病理检查确诊。术后根据实际情况均进行辅助放化疗，疗程一般为4～8个周期。

1.2方法 Ki-67与p53表达情况采用免疫组化法测定，试剂为福州迈新生物制剂有限公司工作试剂，所有标本均经4％中性甲醛固定，徕卡自动免疫组化机染色。染色结果判读：Ki-67与p53阳性均定位于细胞核，癌细胞核中出现棕黄色颗粒即为阳性细胞。计算Ki-67高倍视野，随机计数1000个肿瘤细胞中的阳性细胞所占比例，将结果分为4个等级，即阳性细胞＜5％（-）、5％～25％（＋）、36％～50％（＋＋）、＞50％（＋＋＋），以阳性细胞＞50％为强阳性表达；p53阳性细胞数＞10％定义为p53阳性。

1.3统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计学处理，计数资料比较采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组Ki-67、p53表达情况比较 Ki-67在TNBC组中的阳性表达率为97.30％（108/111），高于Ki-67在NTNBC组中的阳性表达率84.68％ （94/111），比较差异有统计学意义（P＜0.01）；TNBC组Ki-67强阳性表达患者明显多于NTNBC组，比较差异有统计学意义（ χ2＝42.466，P＜0.01）；两组p53表达情况比较，差异无统计学意义（ χ2＝2.206，P＞0.05），见表1。

表1　两组Ki-67、p53表达情况比较　例

2.2Ki-67、p53与各临床病理特征的关系 不同年龄、肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移情况的患者Ki-67、p53表达情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同病理组织类型患者的Ki-67表达情况比较，差异有统计学意义（P＜0.01），而p53表达情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；伴髓样特征的癌Ki-67强阳性表达率高于非特殊型浸润性癌及其他类型癌，比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　111例TNBC患者临床病理指标与Ki-67及p53表达的关系　例

3　讨论

作为特殊类型的TNBC由于恶性度高、预后差的特点引起了越来越多的研究者注意，也是目前乳腺癌研究领域的热点。随着对乳腺癌认识的深入，从临床、病理到分子生物学表现都显示出其独特的特点，根据免疫组化特征可将乳腺癌分为多种病理亚型，其中ER、PR及HER-2均为阴性的乳腺癌称为TNBC[4-7]。TNBC具有发病年龄较轻，肿瘤侵袭性强，易于局部复发、转移，预后较差等特点。

Ki-67是存在于增殖胞核的一种核蛋白，其基因定位于第10号染色体长臂2区5带，有长型和短型2个亚型。其功能与有丝分裂密切相关，Ki-67抗原能够反映细胞群体增殖活性，阳性表达说明癌细胞增殖活跃。Ki-67表达的高低对评价细胞的增殖状态、研究肿瘤的生物学行为及判断预后具有重要意义[8-10]。

p53是一种抑癌基因，是迄今发现的与人类肿瘤关系最密切的基因，它位于17号染色体短臂，是细胞增殖和分化的重要调控因子，野生型p53在细胞周期的G1期参与重要的调控，可以保护细胞DNA免受射线和药物的攻击，并通过抑制增殖和促进凋亡来保持细胞正常生长[11]。

本研究中Ki-67在TNBC组中的阳性表达率高于NTNBC组，TNBC组Ki-67强阳性表达患者明显多于NTNBC组，比较差异均有统计学意义（P＜0.01），说明Ki-67在TNBC中呈高表达状态，提示TNBC肿瘤增殖活性更高，可能有更高的侵袭性生物学行为。

目前普遍认为乳腺癌中Ki-67高表达的患者预后更差[12]。但乳腺癌患者的临床病理特征之间的相关性研究方面，文献报道存在争议。有报道认为乳腺癌中Ki-67表达与淋巴结转移、ER、PR表达、组织学分级、肿物大小及淋巴结转移数目有关，与患者的年龄、临床分期无相关性[13-14]。本研究结果显示Ki-67的表达与TNBC患者的年龄、肿物大小、TNM分期、淋巴结转移无关（P＞0.05）；与TNBC的病理类型相关（P＜0.05），伴髓样特征的癌Ki-67强阳性表达率高于非特殊型浸润性癌及其他类型癌，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。伴髓样特征的癌病理形态特点为瘤细胞弥漫片状分布、细胞体积大、异型明显、核分裂多见、伴间质淋巴细胞浸润。

本研究显示不同年龄、肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移情况及病理组织类型的患者p53表达情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），此外本研究中p53在三阴性与非三阴性乳腺癌中表达情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明p53在鉴别、判定TNBC与NTNBC方面作用有限。有研究结果显示p53在TNBC中表达高于NTNBC，p53可以作为TNBC患者无瘤生存率的独立预后因素[15]。p53在鉴别、判定TNBC与NTNBC方面的作用可以通过在后续的研究中扩大样本数量进一步验证，p53与患者的预后关系也将在后续的研究中继续。

有研究通过对乳腺癌基因表达谱分析将乳腺癌分为5个亚型：其中基底细胞样型起源于导管基底层细胞，并且ER、PR、HER-2均表达缺失，与绝大多数TNBC的基因表达特征相同[16]。分子检测技术的不断成熟，为深入对TNBC的研究提供了更多帮助。

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Expression and Significance of Ki-67 and p53 in Triple Negative Breast Cancer

/LI Jun-kuo，YANG Hai-jun，ZHANG Jing-fang.//Medical Innovation of China，2016，13（02）：012-014

【Abstract】Objective：To investigate the clinicopathologic feature of Ki-67 and p53 expressions in patients with triple negative breast cancer（TNBC）.Method：Ki-67 and p53 expressions of breast cancer samples collected from 111 cases of breast cancer and 111 cases of non-triple-negative breast cancer were detected by immunohistochemical staining.Result：The positive expression rate of Ki-67 in the TNBC group was higher than that in the NTNBC group，the number of patients with strongly positive expression of Ki-67 in the TNBC group was more than that in the NTNBC group，the differences were statistically significant（P＜0.01）.The difference in p53 expression of the two groups were not statistically significant（P＞0.05）.The differences in the expression situation of Ki-67 and p53 in different ages，different tumor sizes，different TNM stages，different situation of lymphatic metastasis were not statistically significant（P＞0.05）.The expression situation of Ki-67 in different nosology types was statistically significant（P＜0.01）.The difference in the expression situation of p53 in different nosology types was not statistically significant（P＞0.05）.The strongly positive expression rate of Ki-67 in medullary carcinoma was higher than non-special type invasive carcinoma and other types of cancer，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Ki-67 is highly expressed in TNBC and its expression is closely related with histological types.

【Key words】Triple negative breast cancer（TNBC）； Ki-67； p53

收稿日期：（2015-06-18） （本文编辑：王利）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.004

通信作者：杨海军