尼可地尔治疗冠状动脉微血管疾病机制及临床应用的研究进展

温心，李浪

(广西医科大学第一附属医院 广西心血管研究所，南宁530021)

通过介入治疗开通重要的阻塞血管是治疗冠心病的主要策略之一，但部分患者在接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后仍然存在心肌低灌注损伤和无复流现象，同时40%～60%的心肌缺血患者虽然有典型胸痛症状，冠状动脉造影检查却显示正常或非阻塞性病变。既往此类患者被诊断为心脏X综合征或微血管性心绞痛，如今研究发现心肌灌注不良现象为冠状动脉微血管结构和功能异常导致[1～4]。近年来的研究表明冠状动脉微血管疾病(CMD)是全因死亡、心源性死亡、心肌梗死及心衰再住院等不良心血管事件的重要标志[3,5]。CMD是指冠状动脉微血管在多重因素作用下发生结构、功能改变，从而发生劳力性心绞痛或心肌缺血的临床综合征[4]，其与不良心血管事件息息相关。有效治疗CMD将会成为改善冠心病临床结局的重要新策略。目前治疗CMD主要以常规改善心肌缺血的药物为主，但多为小规模的随机对照试验，国内外指南均未有高级推荐药物，循证依据不足[4,6]。尼可地尔作为同时具备硝酸酯样作用及开放ATP敏感性钾离子通道(KATP通道)作用的药物，能够改善冠状动脉微循环障碍，缓解心绞痛症状，已用于CMD的治疗。现就尼可地尔治疗CMD的机制及临床应用相关研究进行综述。

1 尼可地尔治疗CMD的机制

1.1 调节冠状动脉扩张 冠状动脉微循环系统由内径为500～100 μm的前小动脉及内径<100 μm的小动脉构成。冠状动脉微循环系统通过调节各个区域的微血管阻力以达到血流量与需氧量供求平衡[4,7]。

已有研究表明尼可地尔通过两种独立机制调节冠状动脉的扩张，包括激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)增加和KATP通道开放[8]。冠状动脉平滑肌的鸟苷酸环化酶可被尼可地尔激活，提高了cGMP含量，血管平滑肌舒张，促使冠状动脉扩张，改善血流动力学[8]。尼可地尔对冠状动脉微血管的扩张作用主要通过KATP通道调节[9]，该通道开放可使平滑肌超极化，电压依赖性Ca通道激活被阻断，Ca2+内流减少。尼可地尔可加速血管平滑肌膜上Ca泵转运，减少肌浆中的游离Ca2+浓度，从而降低阻力、扩张冠状动脉微血管[10]。Akai等[9]研究证实低剂量尼可地尔就能够开放KATP通道、扩张直径<100 μm的微血管，而较高剂量的尼可地尔能使直径>100 μm的血管扩张并且不受KATP通道阻滞剂影响。KATP通道的开放是尼可地尔扩张直径<100 μm的微血管的重要机制。

1.2 保护血管内皮、抗氧化及减轻炎症反应 内皮细胞功能障碍是导致CMD的重要机制，约有三分之二的CMD的患者存在血管内皮细胞功能障碍[11]。2006年我国学者[12]在急性心肌梗死和再灌注的动物模型中发现，尼可地尔可能通过KATP通道保护血管内皮细胞功能，增加结构型一氧化氮合酶活性并降低诱导型一氧化氮合酶活性，抑制后者活性可减少过氧亚硝酸盐产生，减少缺血再灌注对心肌细胞造成的损伤。近期Bai等[13]用尼可地尔预处理缺氧/复氧(H/R)诱导的H9C2心肌细胞，观察酮体代谢和乙酰辅酶A乙酰转移酶(ACAT1)活性变化，结果显示尼可地尔可减轻H/R诱导的细胞毒性作用、降低细胞凋亡率、抑制活性氧(ROS)生成、减轻钙超载，这可能是通过上调ACAT1活性和酮体代谢来实现的。Wang等[14]在糖尿病大鼠模型中发现，使用尼可地尔后可以提高糖尿病大鼠血清NO和心脏内皮型一氧化氮合成酶水平，纠正心功能不全，减少细胞凋亡。体外实验亦表明，尼可地尔能显著降低高糖诱导的H9C2心肌细胞凋亡水平；在抑制PI3K/Akt通路后，这种保护作用被抑制，提示尼可地尔可能通过PI3K/Akt途径抑制糖尿病性心肌病的细胞凋亡。国内有研究显示，尼可地尔可减轻CMD患者的心绞痛症状，使NO水平显著升高而血浆内皮素(ET-1)及血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平显著降低[15]。炎症反应也是导致冠状动脉微血管障碍的重要危险因素之一[1]。尼可地尔有助于降低炎症因子hs-CRP的水平。以上研究均表明，尼可地尔能通过保护血管内皮、抗氧化及抑制炎症因子达到治疗CMD的目的。

1.3 减少缺血再灌注所致心肌细胞凋亡 尼可地尔既能在改善冠脉微循环上发挥独特作用，还能起到保护心肌的作用。Sato等[16]制作了兔缺血心肌细胞模型，证实10 μmol/L尼可地尔便可开放线粒体ATP敏感性K离子通道(mito-KATP通道)，降低细胞死亡率，抑制心肌凋亡。Ishida等[17]研究表明，尼可地尔可以减轻线粒体相关的Ca2+超载，促使线粒体膜发生去极化，同时这些作用可被mito-KATP阻滞剂和非选择性KATP阻滞剂消除。Akao等[18]研究表明，尼可地尔可通过mito-KATP通道开放，抑制线粒体渗透性转换孔开放，这在保护细胞功能中可能起到关键作用。

张云盛等[19]通过大鼠缺血再灌注模型实验发现尼可地尔使得线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)表达增加从而抑制4-羟壬烯及抗氧自由基，还能上调抗凋亡相关基因、抑制促凋亡相关基因表达从而减轻心肌细胞损伤。Li等[20]研究表明，尼可地尔还可能通过激活mito-KATP通道和NO/sGC依赖性机制来减少心肌细胞坏死、凋亡。Fukui等[21]在大鼠缺血再灌注模型实验中发现尼可地尔在缺血期间可抑制心脏中去甲肾上腺素释放，进而在缺血再灌注时保护心肌，减少心肌梗死面积。Wang等[22]在结扎左前降支的心肌梗死模型中发现，尼可地尔能通过抑制Mst1，增强心肌细胞自噬作用，纠正缺血性损伤，抑制心肌细胞凋亡。

PCI治疗期间，动脉粥样硬化血栓形成的碎片被冲到冠状动脉微血管中，引起阻塞、收缩、炎症反应并最终发生冠状动脉微栓塞(CME)，促使急性心肌梗死患者在恢复灌注治疗中出现微血管障碍，进而导致不良预后[23]。He等[24]制作大鼠冠状动脉CME模型，发现尼可地尔可通过激活心肌细胞中的Nrf2/HO-1信号通路，减少心肌细胞凋亡。Su等[25]研究表明尼可地尔预处理后主要通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号传导，降低心肌细胞释放的炎症因子TNF-α、IL-1β水平。以上研究从分子机制上阐述了尼可地尔在CME的治疗中通过多种途径发挥作用，但动物模型、体外实验的研究成果与人体生理病理状态不能完全等同，尼可地尔治疗CMD的临床研究能更直接反映其客观疗效。

2 尼可地尔在CMD治疗中的应用效果

2.1 改善稳定型心绞痛患者的临床表现 微血管性心绞痛存在心绞痛症状及心肌缺血证据，由冠状动脉微血管障碍引起但无阻塞性冠状动脉疾病，也存在于大部分稳定型心绞痛患者中[7]。贺学魁等[15]纳入了140例诊断为X综合征的患者，尼可地尔组(70例)在一般抗心绞痛治疗基础上再予口服尼可地尔，对照组(70例)只进行一般抗心绞痛相关治疗，治疗3个月后尼可地尔组心绞痛发作频率、静息心肌核素扫描(ECT)阳性率、平板运动试验可疑阳性率和阳性率均较治疗前下降，且均低于对照组，表明尼可地尔可以缓解心绞痛患者的临床症状，提高运动耐量和生活质量。

2.2 改善稳定型心绞痛患者冠状动脉微血管血流动力学 通过临床表现、心电图表现评估尼可地尔治疗CMD的有效性仍存在一定的局限性。冠状动脉微血管阻力指数(IMR)被认为是评估冠状动脉微血管功能和血流的特异性指标[4]。目前观点认为以IMR>25 U作为诊断CMD的临界点更为适宜[6]。Hirohata等[26]纳入了62例接受PCI治疗的稳定型心绞痛患者，将其随机分为尼可地尔组(33例)及对照组(29例)，结果表明对照组PCI术后即刻IMR高于尼可地尔组。范永臻等[27]的研究结果也显示，尼可地尔组PCI术后IMR低于对照组，且对照组IMR>22的患者比例高于尼可地尔组。以上研究从血流动力学改变方面提示尼可地尔治疗稳定型心绞痛患者PCI术后CMD效果较好。

2.3 缓解急性冠脉综合征患者冠状动脉微血管障碍 2019年的一项荟萃分析[28]共纳入18项研究总计2 055例患者，结果表明在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，PCI术前予尼可地尔可以减少术后无复流现象的发生并降低校正TIMI血流帧数(cTFC值)；同时，尼可地尔可以提高左室射血分数，但不能改善室壁运动评分。Li等[29]分析了尼可地尔对STEMI患者发生不良心血管事件(MACE)的影响，该荟萃分析共纳入10项研究(1 105例患者)，结果表明，与直接PCI相比，联合使用尼可地尔可以降低院内MACE、随访MACE和总体MACE的发生率。Pi等[30]将140例STEMI患者随机分为序贯组(48例)、冠脉内尼可地尔组(47例)及对照组(45例)。序贯组患者冠状动脉内注射尼可地尔4 mg(8 mL)后继续予静脉泵入24 h，冠脉内尼可地尔组予冠状动脉内注射尼可地尔后继续予生理盐水静脉泵入24 h，对照组采用相同方法在冠状动脉内及外周静脉使用生理盐水。研究结果显示，序贯组、冠脉内尼可地尔组PCI术后TIMI 3级比例、cTFC值均优于对照组；序贯组CK-MB峰值低于对照组；序贯组、冠脉内尼可地尔组、对照组MACE发生率分别为35.4%、61.7%、84.4%，三组两两比较差异均有统计学意义。该研究表明，尼可地尔序贯疗法在改善心肌微循环及短期预后上有着更理想的效果。

TIMI血流分级和TIMI血流计帧法均不能直接评价微血管血流动力。IMR、冠状动脉血流储备(CFR)更能反映冠状动脉微血管的血流动力改变，IMR还能作为PCI术后不良事件的预测指标[6,31]。Ito等[32]将40例STEMI患者分为尼可地尔组(20例)及对照组(20例)，结果显示，尼可地尔组PCI术后冠状动脉内注射尼可地尔2 mg IMR明显下降，对照组冠状动脉内注射生理盐水对IMR影响较小，但之后给对照组冠状动脉内注射尼可地尔后IMR有所下降；该研究还发现，尼可地尔对IMR基线值≥21的患者改善效果显著。2013年Ito等[33]又进行了一项交叉研究，分别给予STEMI患者PCI术后依次冠状动脉内注射尼可地尔(2 mg)或硝酸甘油(250 μg)。结果显示，第一次给药后尼可地尔组IMR低于硝酸甘油组，第二次给药后尼可地尔使IMR进一步降低而硝酸甘油使用后IMR无明显变化。Kostic等[34]的研究也表明PCI术后冠状动脉内给予尼可地尔可显著降低IMR，心电图检查显示PCI治疗前后ST段抬高的改善程度有显著差异，治疗3个月后CFR也明显改善。研究者认为，尼可地尔治疗CMD的临床获益不仅体现在术后即刻。但以上研究都存在纳入病例数量较少的不足，有创检查指标虽能直接、客观地反映CMD的血流状态，但受限于患者的依从性且有一定操作风险，所以CMD相关无创检查也具有很大的临床需求。Yamada等[35]借助心脏磁共振(CMR)比较了PCI术前接受尼可地尔或硝酸盐治疗的STEMI患者术后心肌梗死面积及水肿面积，结果显示，尼可地尔组术后心肌水肿范围及梗死面积均小于硝酸盐组，尼可地尔组微循环障碍的发生率及面积低于硝酸盐组。以上研究均表明，尼可地尔可改善急性冠脉综合征患者的冠状动脉微血管血流动力学状况，对急性心肌梗死患者也有助益。通过介入技术评估冠状动脉微血管功能是近年兴起的技术，相关报道纳入患者较少，尼可地尔治疗CMD的有效性仍需多中心临床试验去验证。

综上所述，尼可地尔能够改善冠状动脉微血管功能，恢复微血管血流动力，是治疗CMD极具潜力的药物之一。但目前的相关研究大多为小规模的随机对照试验，循证证据质量不够高，同时有关尼可地尔治疗CMD的远期效果报道甚少。导致冠状动脉微血管疾病的机制有多种，尼可地尔联合用药治疗CMD及用药剂量、用药方式也都是值得关注的方面。INSPIRE研究(ChiCTR1800020073)是我国开展的一项随机对照研究，旨在探索PCI术前顿服及静脉注射尼可地尔两种用药方式对冠状动脉微循环功能的影响，这将从给药途径上提供更多选择。还有一项临床研究(NCT03010423)利用正电子发射断层扫描这项无创检查评估口服尼可地尔12周后对女性非梗阻性冠心病患者微血管功能的影响。将来仍需多中心随机对照研究提供更权威的临床证据。