新标准下承德地区孕晚期妇女甲状腺功能异常情况及其与妊娠并发症、妊娠结局的相关性

刘阳，刘新伟，李越东，郭艳巍

(1承德医学院附属医院，河北承德067000；2承德妇幼保健院)

甲状腺疾病是妊娠期一种常见疾病。近年来妊娠期甲状腺疾病受到围产医学界、内分泌学界的关注。我国幅员辽阔，不同民族或地区人群饮食习惯不同，碘元素分布具有地区差异性，甲状腺功能指标检测方法及试剂不同，所以，我国各地区或医院建立的妊娠妇女甲状腺功能指标的参考值范围也有所差异。既往承德地区使用的甲状腺功能指标参考值为孕早期TSH 0.1～2.5 mIU/L、孕晚期TSH 0.3～3.0 mIU/L。但考虑到各地区及医院参考值差异，依据中华医学会[1]提出的各地区及医院应建立本地妊娠期甲状腺功能指标参考值建议，毛淑芳教授等建立了承德地区甲状腺功能指标参考值[2]，即孕早期FT412.77～25.12 pmol/L、TSH 0.02～3.69 mIU/L，孕晚期FT48.54～14.62 pmol/L、TSH 0.45～6.02 mIU/L。在此标准基础上，本研究观察了承德地区孕晚期妇女甲状腺功能异常情况并分析其与妊娠并发症(妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病)、不良妊娠结局(早产、胎膜早破、胎儿生长受限)的相关性，期望为今后的临床工作提供更合理的理论指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年1～12月在承德医学院附属医院产科住院分娩的孕妇4 412例，选择符合纳入标准者2 378例进入研究，孕妇年龄为20～40岁，孕周28～42周。纳入标准：①无甲状腺疾病家族史、既往史或其他自身免疫性疾病史；②孕前未服用影响甲状腺功能的药物；③单胎妊娠；④在承德地区居住2年以上；⑤无妊娠剧吐。排除标准：①孕前有高血压或糖尿病既往史；②年龄>40岁或<20岁。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意。

1.2 血清TSH、FT3、FT4检测 孕妇入院后，留取孕妇空腹静脉非抗凝血，分离血清，使用罗氏公司Cobase601电化学发光免疫分析仪，采用电化学发光免疫分析法检测血清FT4、FT3、TSH。

1.3 妊娠并发症、妊娠结局及治疗情况观察[3]产妇出院后，记录妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、胎膜早破、胎儿生长受限发生情况。妊娠期高血压疾病：妊娠合并血压升高，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫。妊娠期糖尿病：妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病。早产：孕周28～<37周分娩。胎膜早破：临产前发生胎膜破裂。胎儿生长受限：无法达到应有生长潜力的小于胎龄儿。记录治疗情况。确诊后规律用药判定为治疗；确诊后未用药治疗、未规律用药、用药后未定期复查调整药物剂量判定为未治疗。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。计数资料以率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新标准下承德地区妊娠妇女甲状腺功能异常情况 2 378例孕妇年龄25(24，29)岁，孕周38+6(38，39+5)周。507例甲状腺功能正常(正常组)；453例甲状腺功能异常，其中甲状腺功能减退症(甲减)57例(2.39%)、亚临床甲减15例(0.63%)、低T4血症378例(15.89%)、甲状腺功能亢进症(甲亢)1例(0.04%)、亚临床甲亢2例(0.08%)。在2012年版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》标准下，甲减、亚临床甲减、低T4血症、甲亢、亚临床甲亢的检出率分别为0.21%、1.05%、7.53%、1.46%、3.14%[2]。与原参考值标准相比，新标准下妊娠妇女甲减、亚临床甲减、低T4血症的漏诊率及甲亢、亚临床甲亢的误诊率降低。

2.2 不同甲状腺功能孕妇妊娠并发症、不良妊娠结局发生率比较 453例甲状腺功能异常孕妇中，242例孕妇发生妊娠并发症或不良妊娠结局，其中妊娠期高血压疾病44例(9.71%)、妊娠期糖尿病64例(14.13%)、早产36例(7.95%)、胎膜早破88例(19.42%)、胎儿生长受限9例(1.99%)。甲减组妊娠期高血压疾病发生率高于正常组、妊娠期糖尿病发生率低于正常组(χ2分别为11.176、6.274，P均<0.05)。亚临床甲减组妊娠期高血压疾病发生率低于正常组(χ2=8.819，P=0.009)。低T4血症组妊娠期高血压疾病发生率高于正常组(χ2=5.520，P=0.024)。低T4血症组中，妊娠期高血压疾病发生率低于未治疗者(P<0.05)。详见表1。

表1 不同甲状腺功能孕妇妊娠并发症、不良妊娠结局发生率比较[例(%)]

3 讨论

甲状腺激素的分泌受下丘脑-垂体-甲状腺轴调节，若在调节过程中某一环节出现问题，就会出现甲状腺功能异常。胎儿可通过胎盘从母体获得甲状腺激素，这会导致母体甲状腺激素发生变化，孕妇甲状腺激素异常不仅影响母体，还会导致胎儿出现不良结局。2011年美国甲状腺学会(ATA)颁布的指南[4]中首次提出妊娠期TSH参考值范围，即孕早期0.1～2.5 mIU/L、孕中期0.2～3.0 mIU/L、孕晚期0.3～3.0 mIU/L。我国2012年版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》并未给出妊娠期TSH和FT4的具体参考范围，而是推荐地区或医院建立各自的妊娠期特异血清甲状腺功能指标参考值[1]。但目前许多省市医院因没有建立参考标准，基本沿用ATA的参考标准。

本研究在已建立承德地区特异性甲状腺功能指标参考值范围基础上，统计孕晚期妇女甲状腺异常发生情况，结果发现，甲减、亚临床甲减、低T4血症、甲亢、亚临床甲亢的发生率分别为2.39%、0.63%、15.89%、0.04%、0.08%。与2012年版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中的参考值标准相比，新标准下妊娠妇女甲减、亚临床甲减及低T4血症的漏诊率及甲亢、亚临床甲亢的误诊率降低。与国内学者[5，6]报道的新标准与推荐标准的对比结果基本一致。这说明建立本地区妊娠妇女甲状腺功能指标参考值范围是十分必要的。

目前国内外多项研究结果显示甲状腺功能异常会增加不良妊娠结局的风险[7]。本研究结果显示，453例甲状腺功能异常孕妇中，242例发生妊娠并发症或不良妊娠结局，其中妊娠期高血压疾病44例、妊娠期糖尿病64例、早产36例、胎膜早破88例、胎儿生长受限9例；甲减组妊娠期高血压疾病发生率高于正常组、妊娠期糖尿病发生率低于正常组。亚临床甲减组妊娠期高血压疾病发生率低于正常组。低T4血症组妊娠期高血压疾病发生率高于正常组。

甲减组妊娠期高血压疾病发生率高于正常组，可能原因很多。妊娠期甲减可引起血管内皮细胞功能障碍，导致一氧化氮(NO)释放减少，血管舒张功能下降，从而增加孕妇心脑血管疾病发生风险；妊娠期甲减可使孕妇自身的脂类降解作用减弱，TC、TG水平均升高，增加孕妇发生血管病变的概率[8]；甲状腺功能减退会使蛋白质合成减少，引起水钠潴留，从而促进子痫前期的发生等[9]。2014年有学者[10]提出了妊娠期高血压疾病与甲状腺功能异常密切相关的观点,国外学者[11]也提出妊娠妇女甲状腺功能低下程度与子痫前期的严重程度相关。对于甲减与早产等其他不良妊娠结局的相关性，本研究显示无明显相关性，与国内外多数研究结果不一致，考虑与孕妇自身胎盘功能有关，需进一步扩大样本量进行研究。

本研究发现，孕晚期妇女低T4血症的发生率为15.89%，且妊娠期低T4血症会增加孕妇不良妊娠结局的发生率，这与谢俊豪等[12]的观点相一致。郝文庆等[13]根据回顾性系统分析发现，妊娠期低甲状腺素血症的发生率较高，可能与碘和铁的营养状态、硒摄入量、BMI、可溶性血管内皮生长因子受体1、胎盘生长因子水平等因素有关。承德地区是低碘地区，万欢[2]报道本地区盐碘浓度下调之后，妊娠妇女的碘营养整体处于适宜水平。饮食口味偏清淡的妊娠妇女更易出现碘缺乏。本课题组在2017年病例统计中发现，承德地区多数孕早期妇女处于碘缺乏状态。碘缺乏可能是本地区低T4血症发生率较高的原因。目前大多数学者均认为，妊娠期低甲状腺素血症可能会导致母体发生流产、早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等情况。谷郁婷等[14]认为，妊娠期高血压患者的FT4水平更低。本研究发现，低T4血症组中，治疗者妊娠期高血压疾病的发生率低于未治疗者，也间接说明重视单纯低T4血症孕妇有助于减少妊娠不良结局的发生。

多项研究认为，亚临床甲减会增加妊娠不良结局的发生率，其机制考虑与TSH升高引起血管内皮损伤及血脂代谢异常有关，但对于是否需要药物治疗仍有争议。有学者提出,治疗会增加不良妊娠结局发生率[15]。张雨薇等[16]认为，虽然治疗对胎儿的认知能力改善无益，但应该给予孕母治疗，且有学者提出，妊娠早期开始小剂量左甲状腺素治疗亚临床甲减似乎有益[17]。对于妊娠期甲减的治疗，不论是中华医学会还是美国甲状腺学会，都建议给予药物治疗以降低不良妊娠结局的发生率。本研究在本地区参考标准基础上总结显示，对亚临床甲减的治疗与否对于妊娠不良结局的改善无明显影响。分析原因，可能是甲状腺激素水平受严格的基因调控[18,19]，存在个体差异，且孕妇产检发现甲减后的治疗时间及个体对药物的敏感性不尽相同，治疗效果也会有差异。美国甲状腺学会推荐甲状腺自身抗体(TPOAb)阴性者可不给予治疗，但需动态观察甲状腺功能。所以，对亚临床甲减孕妇应加行TPOAb检查，再决定是否治疗。

综上所述，建立地区或医院特异性妊娠期血清甲状腺功能指标参考值有助于降低误诊率、漏诊率；孕晚期甲状腺功能异常可导致妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等妊娠并发症发生，需加强孕晚期甲状腺功能监测；甲状腺功能异常的药物治疗需因人而异。此外，本研究中甲亢及亚临床甲亢孕妇例数过少，与部分患者失访有关，需进一步对该类人群进行随访。