利奈唑胺不良反应文献分析及药学监护要点

位 宁，张 鹏，郭晓松，柴清军

（河南省漯河市中医院，河南 漯河 462000）

利奈唑胺不良反应文献分析及药学监护要点

位 宁，张 鹏，郭晓松，柴清军

（河南省漯河市中医院，河南 漯河 462000）

目的 了解利奈唑胺发生不良反应的特点，探讨引起不良反应的相关因素，为临床合理用药提供参考。方法 检索中国知网（CNKI）、维普医药信息咨询系统和万方数据库收录2000年至2015年的文献，采用SPSS 19．0统计软件分析利奈唑胺发生不良反应的相关性。结果 利奈唑胺不良反应的发生与年龄和服用时间呈正相关，年龄每增加1岁不良反应发生率约增加0．117%；服用时间每多1 d，不良反应发生率约增加0．244%；与性别无相关性。结论 临床药师和医师应重视利奈唑胺所致的不良反应，在使用过程中应进行监护，保证用药的安全。

利奈唑胺；药品不良反应；相关因素分析；药学监护

利奈唑胺是第一个运用于临床的 唑烷酮类抗菌药物，也是继磺胺类之后首个全合成抗菌药物[1]。其通过作用于50S亚基上核糖体23S结合位点，抑制细菌蛋白质的合成。我国批准其用于严重的革兰阳性球菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的医院获得性肺炎和复杂的皮肤及软组织感染。由于利奈唑胺作用位点独特，主要抑制蛋白质合成的初始阶段，而其他抗菌药物抑制蛋白质合成的最后阶段，故利奈唑胺与其他抗菌药物不易产生交叉耐药，生物利用度较高，肾毒性小，尤其在肾功能不全及特殊患者感染者中具有独特优势[2]。近年来，随着利奈唑胺临床应用的增多，其不良反应发生率显著增加。为了更安全地使用该药，笔者通过对2000年至2015年各大数据库的文献检索，对该药所致的不良反应进行分类统计与回顾性分析，并讨论相关危险因素，为临床安全合理使用该药提供参考依据。

1 数据来源与统计方法

分别以“利奈唑胺”“不良反应”“血小板减少”“乳酸酸中毒”为关键词、主题或篇名，对中国知网（CNKI）、维普医药信息咨询系统和万方数据库收录的2000年至2015年的文献进行检索。剔除重复报道、非病例报道及病例信息交代不全的报道，共收集到符合标准的文献46篇，病例557例，分布于21种期刊。记录作者姓名，文献类别，患者性别、年龄、利奈唑胺用法用量、不良反应发生时间、处理方法、疾病转归及临床表现，对以上各因素进行归纳和总结，并用SPSS 19．0统计软件对其发生不良反应的相关性进行分析[3－21]。

2 结果

2．1 患者性别及年龄分布

应用利奈唑胺发生不良反应的557例患者中，年龄最小的15 d，最大的102岁；男406例（占72．89%），女151例（占27．11%）。详见表1。

表1 发生不良反应的患者性别及年龄分布（n＝557）

2．2 发生时间分布

557例患者中，有4例给药1 d即发生不良反应，其余553例给药一定时间后均有不同类型的不良反应发生，具体时间分布见表2。发生不良反应的557例患者的年龄及给药时间分布图见图1。

表2 患者发生不良反应的时间分布

图1 患者发生不良反应的年龄及服用时间分布

2．3 临床表现分布

557例患者发生的不良反应中，分别涉及到血液系统、神经系统、消化系统等，其中以血液系统不良反应发生率最高。根据临床表现不同，将不良反应进行归纳统计，结果见表3。

表3 557例患者发生不良反应的临床表现及分布

2．4 给药途径、剂量及联合用药情况

557例患者发生的不良反应中，给药剂量按照说明书的推荐剂量，成年患者每次600 mg，每12小时给药1次，儿童患者按10 mg／kg，每8～12小时给药1次，口服或静脉滴注。单独使用利奈唑胺抗菌治疗 195例（35．01%），联用1种及以上抗菌药物进行抗菌治疗362例（64．99%）。

2．5 影响利奈唑胺不良反应发生的因素

采用SPSS 19．0软件中的相关性分析，对影响利奈唑胺不良反应发生的各个因素进行分析，结果见表4。

表4 影响不良反应的因素相关性分析

3 讨论

3．1 不良反应相关因素

患者年龄及性别：汇总文献报道的557例不良反应，年龄跨度从出生15 d到102岁，发生不良反应的平均年龄为57．7岁。由表1可知，年龄大于70岁的患者，其不良反应发生例数约占总不良反应发生例数的43．00%。由表4中分析结果可知，年龄与不良反应发生呈正相关，年龄大于60岁的患者，年龄每增加1岁，使用利奈唑胺后不良反应发生率约增加0．117%。这可能与老年患者本身生理病理特点有关，老年患者组织退化，机体免疫力及器官功能减退，常伴有多种基础疾病，并发多种感染，且病情易反复，细菌培养多为耐药菌。老年患者应用利奈唑胺较多，但由于其生理特点导致机体代谢速度减慢，易产生蓄积毒性，出现不良反应的比例也会增加。另外，在不良反应中有4例新生儿，可能因为新生儿的各个组织器官及生理功能尚未发育成熟，体内的酶系统尚不健全所致。表1中体现了利奈唑胺不良反应发生和性别的关系，在557例不良反应中，男性患者是女性患者的2．7倍。但在表4影响因素相关性分析中，性别与不良反应的发生并无相关性。究其原因，可能利奈唑胺在女性血浆中药物浓度高于男性，部分由体重差异引起。口服利奈唑胺600 mg后，女性的平均清除率约较男性低38%，女性应该更易出现药物在体内的蓄积，而产生不良反应。

服用时间：由表2可见，发生不良反应的557例中，有4例是使用1 d即出现不良反应，使用8～14 d发生不良反应的比例最高，占到不良反应比例的54．94%。由表4可见，给药时间的长短与不良反应的发生呈正相关，且随着给药时间的延长，不良反应发生几率增加，尤其是给药7 d后，给药时间每增加1 d，不良反应发生率约增加0．244%。这是由于随着连续给药时间的延长，药物在体内蓄积增多，发生不良反应的概率也就越大，因此在使用利奈唑胺抗感染治疗时，应注意连续用药时间。对于短时间内不良发生的发生，除与个体差异有关外，还应当考虑患者的基础疾病情况、病情的危重程度，及一些老年患者的脏器功能退化等。另外，个别不良反应是发生在停药3～5 d后出现，提醒医师及药师除了关注用药期间的不良反应外，还应做好停药后一段时间的用药监测，如进行血常规检查等。

临床表现：本次统计利奈唑胺发生不良反应的557例中，以血液系统不良反应的比例最高（89．95%），其次为消化系统（3．05%），而神经系统及泌尿系统的不良反应占比例较低。关于血液系统不良反应的发生机制，有学者认为是和氯霉素一样有骨髓抑制[22]，也有人认为与免疫介导有关[23]。一项利奈唑胺引起血液系统不良反应独立危险因素的分析表明，发生血液系统的不良反应可能与患者的基础血常规水平、肾功能及合并使用能诱导血小板、白细胞的药物如万古霉素等因素有关。而根据利奈唑胺片剂和利奈唑胺注射液说明书中不良反应发生以腹泻、恶心呕吐、便秘等消化系统及不良反应居多，而实际不良反应报道中，此类不良反应所占比例较低。可能由于与血液系统及神经系统的严重不良反应相比（表达不清），消化系统的不良反应相对较轻，因此在用药过程中医务人员更注重相对严重的不良反应。而在国外利奈唑胺发生神经系统不良反应的报道较多，是利奈唑胺不良反应报道居于首位的，其中以视神经损伤和5－羟色胺综合征报道较多，这可能与种族差异有关[24]。

给药途径和联用其他抗菌药物：在统计文献中发生不良反应的报告中，由于统计源文献中并未给出利奈唑胺的剂型及给药途径，因此本研究并不能得出发生不良反应是否与给药途径相关的结论。但静脉滴注给药方式较口服的给药方式容易引起较大的血药浓度波动，且有时在临床静脉滴注过程中，容易忽视滴注速度，如果出现药物滴注速度过快可导致血药浓度呈一过性升高，导致进入人脑组织的药物浓度过高，从而导致中枢神经系统的不良反应[15]。在本研究中考察的发生不良反应的557例患者中，所采用的给药剂量均是依据利奈唑胺说明书，在药品说明书中标注，对于肾功能不全患者，其原型药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变，无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺的血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。然而根据研究，肾功能不全会使利奈唑胺的主要代谢产物羟乙基氨基乙酸代谢物产生蓄积，增加利奈唑胺的不良反应[25]，因此在肾功能不全给药时应当权衡其代谢物增加的风险。另外，本研究考察的不良反应中，单一使用利奈唑胺的比例（35%）低于联合其他抗菌药物如糖肽类等发生比率（65%），多种抗生素的联用会使二重感染上升、不良反应增多，尤其是合并使用其他能增加不良反应的抗菌药物。有研究表明，糖肽类、头孢哌酮舒巴坦及氟康唑等均可引起血小板减少，联合利奈唑胺后会使其不良反应增加。

3．2 药学监护要点

利奈唑胺作为耐万古霉素屎肠球菌引起的感染，包括伴发的菌血症的首选药物，为了延缓其耐药性及减少不良反应，在使用过程中应做到以下几点。

严格把握用药适应证：为减少细菌耐药的发生，保持利奈唑胺及其抗菌药物的疗效，应严格掌握其用药指征。利奈唑胺应仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑糖肽类抗生素耐药的肠球菌、肺炎球菌及金黄色葡萄球菌所致感染，或因肾功能等原因不能耐受糖肽类抗生素毒性的严重感染。在临床使用过程中，不要超过利奈唑胺的推荐疗程。

定期行血常规、生化检查及相关神经系统检查：在使用利奈唑胺治疗过程中及用药前后，定期对患者进行血常规及相应的生化检查及神经系统相关检查，尤其是合并基础疾病较多的老年患者，以及合并使用其他减少血小板的抗菌药物如糖肽类抗生素、头孢哌酮舒巴坦及氟康唑等，肾功能不全及用药前血细胞基础水平较低的患者。一旦出现血小板减少、中性粒细胞减少等情况，应立即停药，并及时对症治疗。患者在用药期间应定期监测乳酸水平，若超过正常值，应立即停用利奈唑胺，并补充维生素以减轻机体损伤[26]。若患者在用药期间进行神经系统相关检查时出现四肢麻木、视力模糊、昏迷及精神错乱时，应及时停药并对症治疗。

3．3 展望

本研究中对2000年至2015年文献报道的利奈唑胺的不良反应进行了分类汇总，并进行了相关分析，得出利奈唑胺不良反应的发生与年龄和发生时间呈正相关，与性别无相关性。另外，本研究总结了利奈唑胺可能产生的不良反应的相关监护要点，这将有助于提高临床中利奈唑胺使用的有效性和安全性，最大程度地减少不良反应的发生概率。但本研究中并未对用药之间的相互作用进行分析，有待进一步研究。

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Literature Analysis on the Adverse Reactions of Linezolid and Points of Pharmaceutical Care

Wei Ning，Zhang Peng，Guo Xiaosong，Chai Qingjun
（Luohe Hospital of TCM，Luohe，Henan，China 462000）

Objective To investigate the characteristics and related risk factors of linezolid related adverse drug reaction，and to provide reference for rational drug use in the clinic．M ethods CNKI，VIP medical information consulting system and Wanfang database from 2000 to 2015 were searched for studied about linezolid related adverse drug reaction．Analysis was performed by using SPSS 19．0 statistical analysis software．Results The occurrence of linezolid related adverse drug reaction had a positive relevance with age and days taking linezolid．With each additional one year for age，linezolid related ADR rate increased about 0．117%，with each additional day for taking linezolid，ADR rate increased about 0．224%．There was no relevance between linezolid related ADR and patients′gender．Conclusion Clinical pharmacists and physicians should pay attention to linezolid related ADR，monitoring ADR during the course of linezolid usage to ensure patients′safety．

linezolid；adverse drug reaction；related factors；pharmaceutical care

R952；R969．3；R978．69

A

1006－4931(2016)08－0090－04

位宁，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）0395－2512013（电子信箱）nn_lover＠163．com。

2015－07－28)