他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征临床随机对照研究

王猛

（云南省第三人民医院，云南 昆明 650000）

他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征临床随机对照研究

王猛

（云南省第三人民医院，云南 昆明 650000）

目的 探讨他克莫司对激素抵抗型肾病综合征的应用价值。方法 选择医院2012年4月至2014年1月收治的老年激素抵抗型肾病综合征患者70例，按随机分配原则将其分为观察组和对照组，各35例。观察组患者用他克莫司进行治疗，对照组患者给予环磷酰胺进行治疗。结果 治疗4，8，12周后，观察组患者血浆白蛋白、总胆固醇及24 h尿蛋白改善情况与对照组相比有显著性差异（P＜0．05），其中24 h尿蛋白的变化差异更显著（P＜0．01）；观察组治疗4周后，血浆白蛋白、总胆固醇及24 h尿蛋白与治疗前有明显差异（P＜0．05）；观察组患者总有效率为85．71%，显著高于对照组的 65．71%（P＜0．05），观察组有效患者中显著缓解及完全缓解比例为83．33%（25／30），对照组有效患者中显著缓解及完全缓解比例为69．57%（16／23）。结论 他克莫司可纠正Th1／Th2平衡失调，治疗老年激素抵抗型肾病综合征有较好效果，可显著抑制机体自身免疫反应，减轻炎症对肾脏特别是肾小球的损伤，从而改善患者蛋白尿症状，使患者血浆白蛋白含量上升，总胆固醇及24 h尿蛋白的含量下降，肾病综合征的临床表征得以缓解，且效果显著，不良反应较基础疗法少，值得临床推广。

肾病综合征；他克莫司；老年；激素抵抗型

老年肾病综合征是临床常见疾病，具有多种类型，原发性肾小球病变导致的肾病综合征是其最常见的类型，占总数的80%以上[1]。在18岁以上患肾病综合征的人群中占7%～14%，一般而言，此种肾病综合征可用糖皮质激素治疗，大部分患者反应比较敏感，发病早期用激素治疗，在较短时间内可缓解症状或痊愈，治疗效果比较理想[2]。但若病程进展到中后期或患者本身遗传因素导致激素依赖，这部分患者在症状消失后会复发，使原发性老年肾病综合征进一步发展成难治性老年肾病综合征，疗效不佳[3]。对于这种难治性老年肾病综合征，一般采用钙调蛋白抑制剂(如环孢素A)进行治疗，但环孢素A具有较强的免疫抑制作用，且对肾脏的损害较大，故目前一般用他克莫司替代。他克莫司肾毒性较小，在保护肾脏的同时，可取得较理想的临床效果[4]。笔者对比观察了分别用他克莫司及环磷酰胺治疗老年激素抵抗型肾病综合征的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取我院2012年4月至2014年1月收治的老年激素抵抗型肾病综合征患者70例，均按1992年“原发性肾病综合征诊断标准”进行诊断，症状符合并出现糖皮质激素抵抗现象[5]。按随机分配原则将其分为观察组和对照组，各35例。观察组患者中，男21例，女14例；年龄18．0～67．0岁，平均（42．1±1．8）岁。对照组患者中，男 18例，女 17例；年龄 22．5～64．0岁，平均（43．7±2．1）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

在基本治疗开始后，对两组患者的日常用药泼尼松进行减量，从隔天给药、每次1 mg／kg、维持4周左右，逐渐减至隔天给药、每次20 mg、维持4周左右，观察患者情况，继续减量，最终停药。在整个泼尼松减量至停药的过程中，对患者可能出现的后遗效应如凝血功能指标、血脂升高进行相应治疗，保证患者病情稳定。观察组首次给予他克莫司胶囊(安斯泰来制药＜中国＞有限公司，国药准字J20090141，规格为每粒0．5 mg)0．1 mg／（kg·d），检测稳态血药浓度，根据个体情况适当调整剂量，维持患者血药浓度在4～11 μg／L，治疗12周后停药。对照组静脉注射注射用环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857，规格为每支0．2 g)，剂量为 0．2 g，隔日于早晨一次性给药，治疗12周后停药。

1．3 疗效判定标准[6－8]

复发：患者24 h尿蛋白部分或彻底缓解后，病情反复，再次出现24 h尿蛋白大于3．5 g，血浆白蛋白小于30 g／L，患者出现肾功能障碍如肾水肿等症状。无反应：患者24 h尿蛋白较治疗前无明显缓解，24 h尿蛋白等于甚至大于3．5 g，血浆白蛋白小于30 g／L，患者出现肾功能障碍如肾水肿等症状。部分缓解：患者24 h尿蛋白部分缓解，24 h尿蛋白明显减少，大致在0．4～3．5 g范围内波动，血浆白蛋白上升至30 g／L以上，患者肾功能障碍症状缓解，肾功能较稳定，肾水肿基本消失。完全缓解：患者24 h尿蛋白完全缓解，24 h尿蛋白明显减少至消失，大致低于0．4 g，血浆白蛋白升至35 g／L以上，患者肾功能障碍症状缓解，肾功能稳定，肾水肿完全消失。总有效＝无反应＋部分缓解＋完全缓解。

1．4 统计学处理

2 结果

结果见表1和表2。有效患者中部分及完全缓解比例观察组为83．33%（25／30），对照组为69．57%（16／23），观察组患者总有效率显著高于对照组（P＜0．05）。

表1 两组患者血浆白蛋白、总胆固醇及24 h尿蛋白变化比较（s，n＝35）

表1 两组患者血浆白蛋白、总胆固醇及24 h尿蛋白变化比较（s，n＝35）

注：与本组治疗前比较， P＜0．05；与对照组同时点比较， P＜0．05， P＜0．01。

治疗后组别 指标 治疗前对照组观察组总胆固醇（mmol／L）白蛋白（g／L）24 h尿蛋白（g）总胆固醇（mmol／L）白蛋白（g／L）24 h尿蛋白（g）17．73±6．21 23．11±5．22 15．77±4．78 17．43±5．88 23．77±5．11 17．11±5．13 1周17．41±5．06 24．65±4．89 15．60±4．35 17．35±5．67 25．33±4．77 15．20±3．89 4周8．03±4．81 28．35±2．71 10．25±2．36 6．65±4．02 37．22±4．33 2．43±1．71 8周6．51±4．11 31．80±4．21 6．81±2．09 5．11±3．31 45．88±3．68 1．35±1．11 12周5．58±3．77 35．45±3．71 3．13±1．44 4．13±3．11 46．12±3．30 0．59±0．29

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝35]

3 讨论

老年肾病综合征特别是已出现激素抵抗症状的，主要包括膜性肾小球病变、微小肾小球病变、局灶性节段性肾小球肾炎，其中膜性增生性肾小球肾炎为主要病理类型[9]。老年激素抵抗型肾病综合征本质上是自身免疫性疾病，在肾炎急性期，由于肾小球膜性或系膜性炎症反应，使得自体免疫系统激活，多种炎性因子作为免疫活性物质释放入血，如白细胞介素(IL)－2、干扰素－γ (IFN－γ)、IL－13等，分别由Th1及Th2细胞分泌，激活其他Th亚型免疫细胞，辅助细胞毒性T细胞分化，参与免疫反应的调节与驱动，使肾小球损伤加重[10]。激素抵抗型肾病综合征时，上述炎症因子被逐渐激活，在患者血清中的水平大大升高，使Th1／Th2失衡，并向着恶化方向进展[11－12]。

他克莫司为二十三元大环内酯类抗生素，是细菌发酵产物，主要是从链霉菌属的菌群中提取而来，对机体免疫功能具有很强的抑制作用，比环孢素A的抑制免疫效果强约100倍[13]。他克莫司的作用机制是通过抑制IL－2的生成释放，阻碍细胞免疫的激活，抑制T淋巴细胞在细胞内杀伤病原体的功能，大幅度抑制机体自身免疫反应，减轻炎症对肾脏特别是肾小球的损伤，从而改善患者蛋白尿症状，使患者血浆白蛋白、总胆固醇及24 h尿蛋白的含量下降，肾病综合征的临床表征得以缓解[14－15]。

本研究中，观察组用他克莫司治疗，对照组给予环磷酰胺治疗，结果观察组治疗4，8，12周后患者血浆白蛋白、总胆固醇及24 h尿蛋白的变化与对照组相比差异有统计学意义（P＜0．05）；其中24 h尿蛋白的变化差异显著（P＜0．01）；给予他克莫司4周后，观察组血浆白蛋白、总胆固醇及24 h尿蛋白与治疗前相比有明显差异（P＜0．05）；观察组总有效率高于对照组（P＜0．05）。观察者总有效率为85．71%，显著高于对照组的65．71% (P＜0．05)；有效患者中显著及完全缓解比例观察组为83．33%（25／30），对照组为 69．57%（16／23）。说明采用他克莫司治疗有效程度优于环磷酰胺，且能改善肾功能状态，减轻肾脏损害及脂质代谢紊乱，减轻炎症对肾脏特别是肾小球的损伤。

综上所述，他克莫司可以纠正Th1／Th2平衡失调，在治疗老年激素抵抗型肾病综合征有较好疗效，可显著抑制机体自身免疫反应，减轻炎症对肾脏特别是肾小球的损伤，从而改善患者蛋白尿症状，使患者血浆白蛋白含量上升，总胆固醇及24 h尿蛋白的含量下降，肾病综合征的临床表征得以缓解，且效果显著，不良反应较基础疗法少，值得临床推广。

[1]姚广川，许钟镐，刘声茂，等．老年肾病综合征并发急性肾功能衰竭临床及病理分析[J]．中国老年学杂志，2011，27（16）：1 591－1 592．

[2]Khurana M，Traum AZ，Aivado M，et al．Urine proteomic profiling of pediatric nephrotic syndrome[J]．Periatric Nephrol，2006，21（9）：1 257－1 265．

[3]Woroniecki RP，Orlova TN，Mendelev N，et al．Urinary proteome of steroid－sensitive and steroid－resistant idiopathic nephrotic syndrome of childhood[J]．Am J Nephrol，2006，26（3）：258－267．

[4]夏正坤，刘光陵，高远赋，等．他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用[J]．中华肾脏病杂志，2009，25（3）：187－190．

[5]孙广东，许钟镐，罗 萍，等．他克莫司联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病的疗效观察[J]．中国实用内科杂志，2008，28（7）：542－545．

[6]孙雪峰，陈香美．他克莫司在原发性肾病综合征治疗中的应用[J]．中国实用内科杂志，2008，28（5）：323－325．

[7]Rovin BH，Roncone D，McKinley A，et al．APOE kyoto mutation inEuropean Americans with lipoprotein glomemlopathy[J]．N Engl J Med，2007，357（24）：2 522－2 524．

[8]刘钢铁．银杏达莫注射液治疗原发肾病综合征疗效观察[J]．中国医师杂志，2010，12（8）：1 138－1 139．

[9]齐海锋．IL－18、IL－1 在原发性肾病综合征的激素抵抗患儿中的诊断价值[J]．中国实验诊断学，2012，16（2）：334－335．

[10]李 良．降浊化瘀汤治疗激素抵抗型肾病综合征临床观察[J]．中国现代药物应用，2008，2（11）：46－47．

[11]白茹雪．竹叶石膏汤合二至地黄汤联合西药治疗慢性肾小球肾炎随机平行对照研究[J]．实用中医内科杂志，2014，28（7）：38－40．

[12]王金平，何永生．活血祛瘀辨病期－血尿－蛋白尿－体质治疗IgA肾病[J]．实用中医内科杂志，2014，28（5）：13－14．

[13]Wen Q，Huang LT，Luo N，et al．Proteomic Profiling Identifies Haptoglobin as a Potential Serum Biomarker for Steroid－Resistant Nephrotic Syndrome[J]．American Journal of Nephrology，2012，36（2）：105－113．

[14]Mishra K，Batra VV，Basu S，et al．Steroid－resistant nephrotic syndrome associated with steroid sulfatase deficiency－x－linked recessive ichthyosis：a case report and review of literature[J]．European Journal of Pediatrics，2012，171（5）：847－850．

[15]曹式丽，边 晶．激素抵抗型肾病综合征的中医证治方案探讨[J]．天津中医药，2010，26（1）：30－32．

RCT of Tacrolimus and Cyclophosphamide in Treating Hormone Resistant Nephrotic Syndrome

Wang Meng
（Yunnan Third People′s Hospital，Kunming，Yunnan，China 650000）

Objective To study the effect and application value of tacrolimus and cyclophosphamide in patients with steroid resistantnephrotic syndrome．Methods 70 patients with steroid resistant nephrotic syndrome were randomly divided into observation group and control group by random allocation principle，35 cases in each group．The observation group was treated by tacrolimus，and the control group was treated by cyclophosphamide．Results After treatment，the changes of serum albumin，total cholesterol，and urinary protein 24 h in the observation group after 4，8，12 weeks administration of tacrolimus had statistically significant difference compared with the control group（P＜0．05），and the change in 24 h urinary protein were more significantly different（P＜0．01）；comparison in the observation group showed that the changes of total cholesterol and 24 h urinary protein in the serum albumin steroid－resistant nephrotic syndrome patients with tacrolimus administered 4 weeks had statistically significant difference（P＜0．05）；the total effective rate of the observation group was 85．71%，which was significantly higher than of the control group 65．71%（P＜0．05），the rate of significantly effective and complete remission in the observation group was 83．33% （25／30），with the control group being 69．57%（16／23）．Conclusion Tacrolimus can correct the imbalance of Th1／Th2，has good effect in the treatment of elderly patients with steroid resistant nephrotic syndrome，can significantly inhibit the body′s immune response，reduce inflammation of the kidney，especially glomerular damage，can improve the patient′s protein urine symptoms，lower the level of plasma albumin，total cholesterol and 24 h urine protein content，and alleviate the clinical manifestations of the nephrotic syndrome．It is simple and easy to operate，the effect is remarkable，the adverse reaction is less than the basic therapy，which is worthy of clinical promotion．

nephrotic syndrome；tacrolimus；elderly；hormone resistance；

R969．4；R979．5

A

1006－4931(2016)08－0050－04

王猛（1979－），男，大学本科，主管药师，研究方向为临床药学，(电子信箱)caviar555＠163．com。

2015－07－31)