FoxO转录因子与红细胞信号通路的研究进展*

冯婷婷 综述，冀林华 审校

(青海大学医学院，青海西宁 810001)



FoxO转录因子与红细胞信号通路的研究进展*

冯婷婷 综述，冀林华△审校

(青海大学医学院，青海西宁 810001)

FoxO转录因子；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路；红细胞信号通路

红细胞的生成是个复杂的过程，通过激活干细胞因子/干细胞因子受体(stem cell factor/stem cell factor receptor，SCF/c-kit)和促红细胞生成素/促红细胞生成素受体(erythropoietin/erythropoietin-receptor，EPO/EPOR)通路，完成红细胞生长发育。叉头状转录因子(forkhead transcription factor，FoxO)是一个与红细胞关系密切的转录因子。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)通路是红细胞信号转导中SCF/c-kit和EPO/EPOR通路共同的一条通路，FoxO受PI3K/PKB磷酸化级联通路的调节，其活性与磷酸化状态直接相关。PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，其产物可作为第二信使在细胞中传递信号，介导细胞的信号转导。FoxO转录因子与红细胞信号通路关系密切，本文主要针对FoxO转录因子与红细胞信号通路关系的研究进展进行综述。

1　FoxO转录因子家族的构成特点及生物学特性

1.1FoxO转录因子家族的构成FoxO转录因子家族含有约由110个氨基酸组成的DNA结合域(Fork head结构域)，该结构域相当保守，也称为翼状螺旋结构域[1]。其核心部分由N-末端的3个α-螺旋(H1、H2、和H3)依次排列，两侧由β-折叠(W1和W2)片连接了两个“翼”的环状结构，因此FoxO蛋白又称翼状螺旋蛋白[2]。此外，Fork head结构域中多数氨基酸都相同，呈高度保守结构。

1.2FoxO转录因子的结构特点根据现有的命名法及其DNA结合域的同源性，Fox家族已被分为19个亚族(A～S)。目前，已经证实FoxO蛋白对红细胞生成的影响较大[3]。FoxO是Fox转录因子家族中的一个亚族，在人类的4个同源基因分别为FoxO1、FoxO2、FoxO3a和FoxO4[4]。在斑马鱼中发现FoxO家族中的一个成员命名为FoxO5，在小鼠体内发现的另一个FoxO新成员命名为FoxO6[5]。FoxO蛋白有3个高度保守的PKB磷酸化位点，包括Thr24、Ser256和Ser319，其基本功能是调节细胞周期、细胞调亡、萎缩和体内能量的平衡[6]。FoxO能够与特异的序列结合，作为转录活化因子，其活性受多条信号通路的调节，主要方式是对FoxO特定的氨基酸位点进行磷酸化/去磷酸化的调控[7]。

1.3FoxO转录因子表达范围FoxO蛋白表达范围广泛，在卵巢、前列腺、骨骼肌、脑组织、心脏、肺、肝脏、胰腺、胸腺、脾脏和睾丸组织中均有表达。FoxO1及FoxO3a的基因通过肺泡横纹肌肉瘤中的染色体转位被鉴定出[8]。FoxO4与急性淋巴系白血病中t(X;11)染色体转位有关[9]。研究证实，在胚胎鼠和成年鼠中，FoxO1、FoxO3a及FoxO4在肌肉、脂肪组织和肝脏中表达最高，FoxO3a在心脏、大脑和肾脏中比FoxO1分布更广[10]。FoxO3在整个大脑中均有表达，包括认知和运动区域。

1.4FoxO转录因子的生物学功能FoxO转录因子的活性与磷酸化状态直接相关。FoxO特异性的氨基酸位点被磷酸化后，从细胞核内转移到细胞质中，失去转录调控活性，功能被抑制。因此，FoxO在核内外的转位决定了其对基因转录的调控。下游调节的靶基因多与细胞周期、细胞凋亡、衰老及代谢有关。FoxO1是成骨细胞增殖和维持机体氧化还原平衡所必须的转录因子，控制着骨的形成[11]。胰岛素、类胰岛素样生长因子及其他转录因子与其特异的酪氨酸激酶受体结合后激活PKB，活化的PKB使上述3个位点磷酸化，导致FoxO1蛋白从细胞核易位到细胞质中，从而抑制其转录活性，导致FoxO1靶基因的表达下降[12]，影响下游基因的表达。FoxO转录因子可参与多种生理及病理过程，例如细胞的增殖、凋亡、自噬、代谢、老化、癌症及神经系统疾病[13-14]。其中，FoxO3可能与炎性反应有关，缺少FoxO3可能会引起年龄相关性不孕、神经池细胞减少[3]；而FoxO4的缺失可引起肠炎，FoxO6与记忆相关性较大[15]。

2　红细胞信号通路

红细胞的信号转导通路主要涉及SCF/c-kit、EPO/EPOR等信号转导通路。SCF/c-kit通路分别激活Src家族通路,涉及调节因子Src、Yes、Lyn、Fyn、Lck、Blk、Fgr、Hck和Yrk；PI3K通路，涉及调节因子蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3，GSK3)；以及磷酸脂酶C-γ(phospholipase C-γ，PLC-γ)通路，涉及调节因子二脂酰甘油(diacylglycerol，DAG)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-biphosphate，PIP2)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)。EPO/EPOR通路分别激活Janus激酶/信号转导和转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路，涉及调节因子JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，TYK2)；Ras/丝裂原活化蛋白激酶(Ras/mitogen activated protein kinase，Ras/MAPK)通路，涉及调节因子Src同源区2结构域蛋白C(Src homology domain 2 containingprotein，Shc)、Src同源区2(Src homology 2，SH2)、生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2，Grb2)和SOS(son of sevenless)；以及PI3K通路，涉及调节因子PKB、Akt和持续活化型Akt(constitutively active mutant of AKT，Myr-Akt)[16]。另外，SCF/c-kit激活Src，EPO/EPOR激活JAK2后，可共同作用于Ras，进而激活MAPK，引起细胞核内c-jun及c-fos的表达，促进红细胞的增殖分化。红细胞分化发育过程中的两条主要通路SCF/c-kit和EPO/EPOR既可分别发挥作用，又可通过Ras途径互相联系，共同促进红细胞的分化发育。PI3K通路是红细胞生成发育的共同途径，FoxO受PI3K/PKB磷酸化级联通路的调节，其活性与磷酸化状态直接相关。PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，其产物可作为第二信使在细胞中传递信号，介导细胞的信号转导。

3　FoxO转录因子的信号通路及其与红细胞信号通路的相互关系

3.1FoxO转录因子影响PI3K/PKB信号通路传导的过程及效应PKB也称Akt，PI3K信号通路能够使FoxO发生磷酸化，使其由细胞核转运至细胞质，导致其转录活性下调，从而抑制FoxO调控的下游基因的表达[17]。FoxO的乙酰化可削弱 FoxO1结合同源DNA序列的能力，进而又加强FoxO的磷酸化，进一步降低其转录活性。FoxO转录因子能够调节PI3K/PKB信号通路中的下游基因。研究证实，FoxO在细胞凋亡、DNA损伤(修复)、应激、血管生成、糖代谢和肿瘤发生等过程中发挥着关键性的作用。磷酸化和去磷酸化的修饰作用在介导各种生长因子信号传导中最常见，胰岛素和生长因子等与受体结合后激活PI3K/PKB信号通路，FoxO被PKB磷酸化，磷酸化的FoxO与受体蛋白结合后构象发生改变，从细胞核进入细胞质，失去转录活性。

PI3K/PKB信号通路是红细胞信号转导中较为重要的一条通路，PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，其产物可作为第二信使在细胞中传递信号，介导细胞的信号转导。PI3K激活后主要使4，5-二磷酸肌醇转变生成3，4，5-三磷酸肌醇，随后激活PKB、c-jun氨基末端激酶、PKC等下游磷酸化底物激酶[15]。PI3K通路主要与细胞有丝分裂、分化、存活、黏附及分泌有关。激活后的PI3K磷酸化小分子磷脂酰肌醇-2磷酸(PIP2)形成磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol3，4，5-triphosphate，PIP3)。PIP3是PI3K/PKB信号途径中一个重要的第二信使。3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1((3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK1)和PKB的共同结构域与PIP3结合定位到细胞膜，进而PDK1使PKB磷酸化激活[18]。PKB激活后进一步磷酸化调控下游基因，其中FoxO是一个重要基因，磷酸化的FoxO因子从细胞核穿梭并滞留到细胞质中，这些磷酸化的蛋白导致DNA损伤，从而产生约束作用，形成新的复合物并从细胞核中脱出，抑制蛋白表达，不能发挥其转录活性。无刺激因子时，FoxO停留在细胞核中，处于去磷酸化的状态。处于细胞核中的FoxO转录因子可以与相关的靶基因相结合从而影响细胞周期、凋亡，以及新陈代谢和应激反应等[19]。实验证实，在果蝇中约有277个基因的表达受FoxO直接或间接调节[20]。

3.2FoxO与红细胞信号转导其他信号通路的关系FoxO1通过激活PKB，可以调控核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)等炎性因子的转录活性[21]。红细胞信号转导JAK/STAT通路被认为是一种多种细胞外信号导致特异性靶细胞上基因表达快速改变的经典途径，可能是EPO实现抗炎、抗凋亡作用的重要途径。磷酸化的JAK2可激活NF-κB通路，调控炎性反应。对于NF-κB的抗凋亡机制，已证实NF-κB为PKB的靶分子并受其调控，且这些信号分子之间构成了复杂的交叉信号通路以共同发挥作用。NF-κB可诱导凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis family of protein，IAP)家族的表达，从而调控细胞生成。因此，FoxO1可以通过PKB影响红细胞信号转导。

4　小　　结

综上所述，FoxO转录因子与PI3K/PKB信号通路影响红细胞的生成、增殖、活力及凋亡。目前，关于FoxO转录因子的研究还在不断深入，今后的研究重点将集中在FoxO转录因子与其他信号通路的关系上。笔者相信随着对FoxO转录因子不断深入的研究，将为探讨红细胞生成的调控机制提供更重要的依据。

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青海省国际合作项目基金资助项目(2014-HZ-808)。作者简介：冯婷婷(1989-)，住院医师，在读硕士，主要从事慢性高原病研究。△

，E-mail：13997244508@163.com。

R331.14

A

1671-8348(2016)21-3002-03

2016-01-11

2016-03-02)

·综述·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.040