基于临床表现的中药不良反应判断及防护方法

蒋　健

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021)



基于临床表现的中药不良反应判断及防护方法

蒋健

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021)

摘要：中医临床个体化治疗及中药复方治疗的特性均为判断中药不良反应带来一定的困难。为弥补通过实验室检测和数据库检索判断药物不良反应的不足，基于具体的案例分析，强调从患者临床表现的变化中捕捉中药不良反应的可能信息并加以确证与防护，即停药观察法、减量观察法、大剂量观察法(近于减量观察法)、动物药观察法(近于停药观察法)、既往用药史观察法及 “留观”观察法等判断中药不良反应的方法。

关键词：中药；不良反应；医案

由于中医临床个体化治疗的特殊性，导致中药引起的不良反应(Adverse Dru g Reaction，ADR)不仅有正常用法、用量情况下所发生的不良反应，而且还可能包括超量、误用及不正常使用情况下所发生的不良反应。其次，临床中药复方为判断究竟处方中何种中药所致ADR也带来一定的困难。除了通过实验室检测和ADR数据库查阅判断药物不良反应外，更常用的是需要医生通过细致的观察，从患者的临床表现变化中捕捉药物不良反应的蛛丝马迹，并采取相应的防护措施，以提高用药的安全性。兹结合具体案例谈体会如下。

1停药观察法

本法即从停药前后的临床表现变化判断药物不良反应。合理停药是合理用药的重要组成部分，这种方法一是适用于处方中含如雷公藤、马钱子等有明确毒性的药物，患者服药后出现中毒症状；二是适用于患者出现的不良反应符合某中药已知的不良反应类型。此时选用停药方法，有助于ADR因果关系的快速鉴别，以便及时调整用药。例如制川乌、草乌案。

案1.赵某，女，58岁，2012年8月10日就诊。主诉：胆囊切除术后泄泻20余年。每日泄泻2～3次，质稀不成形，食生冷瓜果更甚。素有肩周炎，肩周关节疼痛不能活动。舌淡红，苔薄黄腻，脉细弦。西医诊断：慢性肠炎；中医诊断：脾虚泄泻；治以温运健脾，渗湿止泻为主；以四君子汤化裁加味：炒白术15 g，茯苓30 g，炙鸡内金12 g，石榴皮9 g，制川乌、制草乌各12 g，葛根30 g，14剂。8月24日2诊：药后腹泻改善，肩周关节疼痛减半；唯服药期间觉唇麻，自行服用一半剂量或停药则此症可消失。考虑唇麻符合川乌、草乌的不良反应，故处方调整为：炒白术15 g，茯苓20 g，石榴皮9 g，泽泻15 g，车前草15 g，葛根30 g，川芎30 g，鸡血藤30 g，山茱萸20 g，14剂。去除制川乌、制草乌后，未再发生唇麻。

按：本案以茯苓、白术等健脾止泻，以制川乌、制草乌兼顾治疗肩周炎疼痛。《药性论》载川乌、草乌:“味辛苦，大热，有大毒”。川乌、草乌毒性强，其中毒症状为口腔灼热，口咽部、胃部有烧灼痛，流涎，恶心呕吐，舌麻，四肢及周身发麻，严重者心脏停搏等[1]。其成分主要是乌头碱等双酯型二萜类生物碱，具有箭毒样作用和严重的心脏损害，口服0．2 mg即可令人中毒[2]。临床报道敏感患者用制川乌、制草乌各2 g即可出现口唇麻木、胸闷等不良反应[3]。川乌、草乌同用时注意毒性累加。因此，对初诊患者应从小剂量开始，延长煎煮时间，注意药后反应，中病即止。本案制川乌、制草乌起始用量偏大，药后唇麻符合其不良反应特点，患者自行减量或停药后可消失。

2减量观察法

本法即从减量前后临床表现变化判断药物不良反应。与现代临床的去激发试验类似[4]。当不良反应与药物剂量存在量效关系时可用减量法，这种方法一是适用于方中含有对剂量有严格规定的药物或药物的治疗剂量与中毒剂量比较接近者；二是适用于某药是方中治疗疾病的关键药物且不良反应症状较轻或呈自愈倾向者；三是高敏体质，即仅用较小的剂量就会产生较强的药理作用，剂量稍大即会出现明显的不良反应。例如细辛案。

案2.周某，女，58岁，2014年6月3日就诊。主诉：偏头痛30余年。患者头部两侧绞痛，每于饮酒后痛甚，曾多处求诊无果。MRI、脑电图等多项检查未见明显异常。常自服阿咖酚散但头痛仍无法缓解，遂求治于中医。患者吸烟、饮酒史近20年。刻诊偏头痛每日发作，疼痛颇剧，伴恶心、呕吐、冷汗淋漓，服用阿咖酚散4包亦无止痛效果。舌偏红，苔黄腻，舌下静脉迂曲显露，脉细。西医诊断：偏头痛；中医诊断：偏头风；治以活血行气祛风、缓急止痛为主；以大剂量救破汤合芍药甘草汤、止痉散加减化裁：川芎60 g，白芷50 g，细辛10 g，当归30 g，白芍50 g，炙甘草12 g，全蝎粉(吞)2 g，蜈蚣粉(吞)2 g。7剂。6月10日2诊：头痛程度有所减轻，但患者诉每次服用中药后，即刻出冷汗、胸闷、心悸，需平躺约5～10 min后才能缓解，如不平躺则恶心欲吐。原方细辛减至6 g，加制川乌、制草乌各12 g，7剂。6月17日3诊：服中药后再无冷汗出、胸闷、心悸等不适。现唯晨起头痛且服用4包阿咖酚散后能缓解，其余时间不再有头痛。再予7剂以资巩固。

按：宋·陈承《本草别说》：“细辛若单用末，不可过一钱，太多则气闷塞，不通而死”。细辛存在呼吸抑制作用，灌服大剂量细辛散剂后可引起家兔呼吸先兴奋后抑制，过量服用可导致中枢神经系统陷入麻痹状态，使随意运动和呼吸减慢，反射消失[5]。细辛对心肌也有直接抑制作用，过量使用可引起心律失常[6]。本案因偏头痛痛势颇剧，故初诊细辛用量偏大，药后胸闷、心悸、冷汗出，疑是细辛作祟，将其减量后，上述不适消失。从细辛减量前后的临床表现可知细辛引起了不良反应。中药不良反应个体差异性较大。笔者曾对多例患者用过10 g细辛，唯本案出现不良反应；再如本案用12 g制川乌、制草乌无事,但在上案则出现了不良反应。

3大剂量观察法

本法即从大剂量运用前后临床表现变化判断药物不良反应。某些中药在古今本草书中均无有毒记载，人类用药后未有或极少有不良反应的报道，而动物实验表明剂量过大时有不良反应出现[7]。有些中药的LD50很大，临床大剂量使用未显不良反应、或只有一过性不良反应。这种方法适用于在临床上需要大剂量使用某些中药时。例如牛膝案。

案3．黄某，女，54岁。2014年8月1日就诊。主诉:腰痛，双腿冷麻近1年，近来加重而跛行。平时双腿冷麻以膝关节以下为甚、左膝为重；近日右下肢毛细血管出血(疑似脉管炎待查)后，右膝冷麻也加重，伴右足背疼痛麻木。下肢冷如冰浇灌，夏季膝盖以下仍需覆两条被子方觉稍舒。1996年因脊髓空洞症及脑疝行2次手术。舌淡红有裂纹，苔黄腻，脉细弦。西医诊断：下肢周围血管病待查；中医诊断：寒湿痹症；治以温寒除湿，疏通气血为主。处方：杜仲30 g，胆南星30 g，续断30 g，当归30 g，苍术30 g，川牛膝30 g，怀牛膝30 g，红花25 g，附子12 g，细辛6 g，桂枝15 g，7剂。8月12日2诊：右膝及小腿冷痛程度减轻、冷痛面积缩小。但腰部及右足背疼痛无明显改善，舌脉同上。处方：全蝎粉2 g，蜈蚣粉2 g，地龙粉1 g，地鳖虫粉1 g，水蛭粉1 g，吞服，7剂。8月19日3诊：右膝及小腿冷续减，腰痛止。刻诊觉左膝酸胀无力，伴冷痛，下蹲后难以站起，舌脉同上。处方：川牛膝60 g，怀牛膝60 g，7剂。8月26日4诊：右膝冷痛进一步减轻，左膝亦较前灵活有力，下蹲后可以慢慢站起。但服药至第3剂后，患者出现胸闷、心慌，自行停药后即除；再服2剂则未再出现胸闷、心慌。刻诊左腿及臀部有酸胀感，舌淡红，苔黄腻，脉细弦。处方：川牛膝60 g，怀牛膝60 g，木瓜9 g，黄柏12 g，苍术12 g，7剂。服药后左肢冷胀感症状均减轻，痛止；未出现胸闷、心慌等症状。

按：患者属寒湿痹症，3诊用大剂量川牛膝、怀牛膝后所出现的胸闷、心慌症状，存在2种解释，一是出于偶然，二是为药物不良反应。由于川牛膝、怀牛膝所用剂量较大，且患者自行停药后胸闷心慌症状即可消除，故不能完全排除不良反应的可能性。尽管本草甚少有关川牛膝、怀牛膝的毒性记载，但现代药理表明怀牛膝煎液可使家兔的血压立即下降，之后虽有回升但始终低于给药前水平[8]；牛膝煎剂中的醇提取物对心脏有抑制作用和明显降压效果[9-10]。药物剂量过大或给药时间过长均可能诱导机体免疫系统快速激活或免疫平衡的应激性失调进而产生过敏反应[11]。据此推测，本案服用大剂量川牛膝、怀牛膝后有可能出现了一过性不良反应；随着继续用药，机体可能出现类脱敏样反应或免疫耐受性，致使未再出现胸闷、心慌等不良反应。如怀疑不良反应由大剂量药物引起，可以采取减量加以观察的方法，故本法近于“减量观察法”。

4动物药观察法

本法即从动物药异体蛋白停用前后临床表现变化判断不良反应。动物药含异体或异质蛋白[12]，当人体初次接触时，其中的异体蛋白可诱导人体产生抗体，并与组织中的受体结合，使机体进入致敏状态；当该药再次接触人体时，就会引发变态反应。变态反应的一般规律为人体首次用药多不发生(但也有例外)，通过一定的潜伏期后才发生致敏性，当重复用药时会迅速发病，临床常用药物激发试验检测[13]。判断此类不良反应时需与个人体质差异和患者的既往过敏史相结合。例如僵蚕、蝉蜕案。

案4．陈某，女，36岁，2013年10月4日就诊。主诉：罹患咳嗽变异性哮喘2年，一直服用中药调理。近日因感冒后引发哮喘，咽痒咳嗽伴气喘，遇刺激性气味或食用海鲜类食物后发作更甚。喉间有痰色白，量不多，夜间喉间有痰鸣声。舌淡红，苔薄白，脉细弦。西医诊断：变异性哮喘；中医诊断：寒包热哮证；治以解表散寒兼清化痰热为主；方以小青龙汤合麻杏石甘汤加减：炙麻黄18 g，桂枝15 g，干姜12 g，细辛3 g，白芍30 g，甘草15 g，五味子9 g，生姜5片(自备)，杏仁12 g，瓜蒌皮18 g，石膏15 g，白前24 g，石苇50 g，7剂。另予阿斯美，3次/d，2片/次，口服；酮替芬，每晚1次，1粒/次，口服。10月8日2诊：上药服用4 d，患者因下周有事出差，故调整就诊时间。上药服至第4天起，觉咽痒咳嗽有所减轻，气喘亦有所减轻，舌脉同上。原方加蝉蜕10 g，僵蚕12 g，3剂。继续服用阿斯美、酮替芬。10月15日3诊：诉服上药3剂后，哮喘发作加重，气急不能平卧。改服初诊方剩余的3剂中药后，则咳嗽、哮喘并止。再予2诊方7剂。嘱患者如服中药后万一哮喘再次发作或加重，则取出其中僵蚕、蝉蜕2味药，继续服用。10月22日4诊:服药至第3剂，哮喘再次发作。患者遵嘱取出僵蚕、蝉蜕后继续服用，哮喘即止。予首诊方7剂。其后咳嗽、哮喘均止。

按：蝉蜕和僵蚕均属于虫类药物。蝉蜕所含醇提物、水提物成分及白僵蚕中的多种酶、氨基酸等均含有异性蛋白成分。其中某些蛋白质作为假性神经介质可干扰脑内正常神经介质的传递，从而引起变态反应，如荨麻疹、呼吸道梗阻、循环系统症状以及腹痛等Ⅰ型变态反应[14-16]。蝉蜕还可引起皮肤瘙痒、皮疹、心律不齐、中枢神经受累综合征等不良反应[17]。本案首用小青龙汤合麻杏石甘汤为主解表蠲饮、止咳平喘兼清肺祛痰，7剂药服用4剂即见效。2诊因出差提前了就诊时间，加用了蝉蜕、僵蚕欲增强祛风利咽化痰之力，不意哮喘发作加重；改服初诊剩余3剂不含蝉蜕、僵蚕的中药后，哮喘即止。3诊再服含蝉蜕、僵蚕的2诊方，哮喘又发作；当取出蝉蜕、僵蚕2味药后，哮喘又止。事实充分证明，蝉蜕、僵蚕致使本案发生了哮喘过敏反应。这种过敏反应与本案的易过敏体质有关。如怀疑不良反应由动物药异体蛋白引起，可以采取去除动物药加以观察的方法，故本法近于“停药观察法”。

5既往用药史观察法

本法即从患者既往用药史获取判断药物不良反应的有效信息。这种方法适用于缺少文献报道、相对比较罕见、明显属于个体过敏者。要求医生在诊疗过程中仔细询问患者有无既往过敏史或不良反应史，或倾听患者的诉说，明确某中药与可疑不良反应有否合理的因果关系。例如厚朴案。

案5．邓某，女，63岁，2011年3月25日就诊。主诉：右上腹、两胁及脘腹作痛近10年。1999年行胆囊切除术，2011年1月24日ERCP检查示慢性胰腺炎(轻度水肿性)。顷诊脘腹、胸胁疼痛，头痛，情绪不佳则易作痛。舌淡红，苔黄腻，脉细弦。西医诊断:慢性胰腺炎；中医诊断：腹痛；治以疏肝利胆，清热化湿、消食为主；方以大柴胡汤合金铃子散化裁：柴胡12 g，川芎30 g，香附12 g，金钱草20 g，黄芩15 g，制大黄6 g，枳实15 g，厚朴12 g，半夏20 g，白芍30 g，当归12 g，党参15 g，茯苓12 g，白术12 g，甘草12 g，大枣10枚，7剂。4月22日2诊:药后脘腹疼痛加重。患者诉以前所服中药中如有厚朴则有腹痛、腰痛史。2008年曾因胃脘疼痛在他处就诊，服中药后疼痛不减反重，去除方中厚朴后则疼痛减轻。遂于上方去厚朴后再予7剂。4月29日3诊：脘腹疼痛较前减轻。

按：国内未见厚朴可致腰腹痛的报道，但长期服用可对小鼠有肾脏损害[18]。厚朴提取物对CYP 450酶有较强抑制作用，若与其他药物同时服用，可能会引起药物之间的相互作用[19]。结合既往用药史，本案有3次服用含厚朴的中药后出现腰腹痛增加、停服厚朴则痛减的情况。虽然尚不能完全排除患者心理作用影响的可能性,但是共计有3次出现相同的事件，又鉴于厚朴有引起肾损害的可能性，为安全起见停用为好。

6“留观”观察法

当病人服药后出现了新的难以解释的不适症状；或者新的不适症状可能是属于药物不良反应，但其不良反应轻微，从而采取继续用药加以密切观察(类似“留观”)的方法。这种方法一是适用于粗看复方中似乎没有已知可引起不良反应的药物、需要继续加以观察者，二是适用于复方中含有多种已知可引起轻微不良反应的药物，但因所涉药味较多而难以停药或调整，或从风险/受益比来看尚值继续用药者。例如苍耳子散合木香槟榔丸案。

案6．潘某，女，54岁。2013年10月8日就诊。主诉：素有慢性鼻窦炎，鼻塞欠通畅，咽中有痰，黄白相间，咯之不出，咽之不下。另外，右下腹时有条索状物聚起，伴痞胀不适，大便一日2次成形，无不尽感。舌暗红，苔黄，脉细弦。西医诊断：慢性鼻窦炎；中医诊断：鼻渊，聚证；治以宣通鼻窍、行气导滞为主；方以苍耳子散合木香槟榔丸加减:辛夷9 g，苍耳子9 g，桔梗12 g，炙甘草12 g，干姜20 g，木香12 g，槟榔12 g，枳实12 g，莱菔子12 g，莪术12 g，大腹皮12 g，7剂。10月15日2诊：服上药2剂后，吐痰多量，咽中痰感减半；右中腹聚起次数及程度减少成。唯服药1剂后，即出现双前臂局限皮疹，似风疹团，色红，高出皮肤，伴有瘙痒感。患者坚持服药未停，皮疹未退亦无新发。睡眠欠佳，舌脉同上。原方加夜交藤30 g，再服7剂。嘱患者如有新发皮疹或皮疹加重，即停药来医院诊治。10月22日3诊：服药期间未再有新皮疹出现，原有皮疹逐渐消退。现咽中有痰未尽除。腹部再无聚起。上方去大腹皮，辛夷、苍耳子各增至15 g，加胆南星12 g，半夏12 g，桂枝20 g，川芎15 g，7剂。后以本方加减，既有皮疹退尽，未有新发皮疹。

按：本案服药1剂即出现双前臂皮疹，基本可以判断其为药物不良反应。之所以未因药物不良反应而停药、减量，而是采用继续观察的方法，原因如下，首先是因为药疹局限轻微、自服药1剂以来未再有新发者和加重者；其次针对目标适应症的化痰、消聚疗效颇不错；第三是考虑到处方用药中辛夷、苍耳子、木香、桔梗、大腹皮等有多种药物均可引起不良反应，难以大面积停药。苍耳子以皮肤损害最为多见，主要表现为接触性皮炎、全身性皮疹等[20]；辛夷、木香、大腹皮均可引起皮肤瘙痒、荨麻疹等[21-23]；桔梗[24]、槟榔[25]也可引起多种不良反应。本案初服药出现的皮疹并未在继续服药过程中加重、反呈消退自愈倾向，其机理或同案3与脱敏疗法[26]相似。对于此类ADR是否立即停药处理，需要视临床具体情况而定，如疑似ADR或其程度甚轻、受益大于风险等。无论如何，作出继续用药的决定当需十分慎重，不可轻试，或加防护措施，如在本案采取嘱患者及时停药、处方中配伍具有一定抗过敏作用的甘草干姜汤。个体差异性是药物不良反应的基本因素，中药饮片质量、剂量、复方配伍的复杂性以及特殊人群等因素均可影响药物不良反应的发生，通过细致观察临床表现变化来判断中药不良反应，不失为是一种有效的方法。

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Protective measures of ADR caused by TCM on basis of clinical manifestations

JIANG Jian

(Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200021,China)

Abstract：The difficulties to judge the ADR caused by TCM is due to the combination of the characteristics of TCM and the individualized treatment in TCM clinic.To make up the shortages of judging ADR by laboratory tests and database retrieval,some specific cases are analyzed in this paper and 6 judgement methods and protective measures are proposed.Those measures are the drug withdrawal observation,decrement observation,incremental observation(similar to the decrement observation),animal medicine observation(similar to the drug withdrawal observation),past medical history observation and under observation to judge the ADR of TCM,which are based on capturing the information of ADR from the changes of the clinical manifestations of patients.

Keywords：TCM;adverse reactions;medical record

收稿日期:(本栏责任编辑：张海洋2015-05-14)

文章编号：2095-6258(2016)01-0083-05

中图分类号：R248

文献标志码：A

作者简介：蒋健(1956-)，男，博士，教授，主任医师，博士研究生导师，主要从事中医内科临床以及疗效评价研究。

基金项目：“十二五”重大新药创制“创新药物研究开发技术平台建设”(2012ZX09303009-001);上海市教委重点学科中药临床药理学(J50303)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.027