小檗碱的临床新用途及其作用机制研究进展

陈坚+刘杰

摘 要 小檗碱又称黄连素，是传统中药黄连的有效成分，是一种可治疗由各种原因引起的腹泻的传统良药。近年研究发现，小檗碱还有许多新的临床用途，如对糖尿病、高脂血症等代谢性疾病治疗有确切的疗效；还具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节等作用，可用于肿瘤和炎症性肠病的辅助治疗。本文就小檗碱的临床新用途及其可能的作用机制作一系统综述。

关键词 小檗碱 代谢综合征 肿瘤 溃疡性结肠炎

中图分类号：R975.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）03-0026-05

The novel applications and pharmological advances of berberine

CHEN Jian*， LIU Jie

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Berberine， a major component of the traditional Chinese herb Coptis chinensis， which has been originally used to treat bacterial diarrhea， has been recently demonstrated to be effective in ameliarating the metabolic syndrome， especially in lowering body weight， improving hyperglycemia and hyperlipidemia. In addition， berberine can also alleviate the gut inflammation in ulcerative colitis and inhibit the growth of polypus and malignant tumors. Here we make a systemic review on the novel clinical indications and the pharmological mechanisms for berberine.

KEY WORDS berberine； metabolic syndrome； tumor； ulcerative colitis

小檗碱（berberine）又称黄连素，是传统中药黄连的有效成分，是一种可治疗由各种原因引起的腹泻的传统良药。此外，近年来的研究发现，小檗碱还有许多新的临床用途，如治疗糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的疗效确切[1-2]；还具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节等作用[3-4]，可用于肿瘤和炎症性肠病的辅助治疗[5]。本文就小檗碱的临床新用途及其可能的作用机制作一系统综述。

1 小檗碱与代谢性疾病

代谢综合征是一组以存在中心性肥胖、高血压、高血糖、高血脂和胰岛素抵抗（高胰岛素血症）为特征的临床综合征，在我国越来越常见。据权威统计，我国18岁以上人群的代谢综合征患病率已达6.6%，其中男、女性患病率分别为6.8%和6.4%，总患病人数超过6 000万人。在患有代谢综合征的人群中，有糖代谢异常的约占45%，有血脂水平异常的约占80%，有血压升高的约占90%。虽然代谢综合征及其每一组分的发病机制均甚复杂，但是许多研究都发现中心性肥胖和胰岛素抵抗是代谢综合征发病的基本因素。

2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用导致产生的一种代谢性疾病，其患病率呈逐年升高的趋势。我国2010年糖尿病流行病学调查显示，我国成年人群的糖尿病患病率约为11.6%，前糖尿病患病率约为50.1%。小檗碱原被用作抗菌药广泛用于临床，后因发现其有低血糖的不良反应，由此启动了小檗碱用于降血糖的新临床研究。

宁光团队的研究[1]发现，小檗碱可显著改善2型糖尿病合并血脂水平异常患者的血糖、血脂和胰岛素抵抗水平，对代谢综合征有治疗作用。该随机、对照研究将严格控制饮食和合理运动的2型糖尿病患者分为小檗碱治疗组和安慰剂对照组并观察3个月，结果显示与治疗前相比，治疗组患者的空腹血糖、以口服糖耐量试验检测的餐后2 h血糖水平和糖化血红蛋白值等均显著下降，且均显著低于对照组患者。研究者认为，小檗碱的降血糖效力接近于目前临床常规使用的降血糖药。该研究还发现，治疗组患者的胰岛素抵抗水平也获得了一定程度的改善，血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平也比治疗前显著下降。

仝小林团队进行了小檗碱用于糖尿病和高脂血症治疗的大量临床观察及作用机制研究[6-9]。中医学认为，糖尿病源于肠道内热及过食肥甘厚腻，因此用黄连等清热苦寒的中药治疗可标本兼治，疗效显著。细胞和动物实验以及临床研究均证实，这主要与此类中药能上调低密度脂蛋白胆固醇和胰岛素受体、促进肝脏对低密度脂蛋白胆固醇的吸收和改善胰岛素抵抗有关[10-11]。临床研究显示，接受小檗碱治疗3个月的高胆固醇血症患者的血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平均下降了20% ～ 28%[8]。

虽然小檗碱具有良好的降血糖、降血脂水平和改善胰岛素抵抗的疗效，但其详细的作用机制仍待阐明。按照现代药理学的观点，一种药物如果不能进入血液就不会产生药理作用，因为药物作用于细胞需要通过血液循环输送到靶细胞。大量的药代动力学研究表明，小檗碱的口服生物利用度很低，血药浓度低，单次口服400 mg后的最大血浆浓度仅为0.4 μg/L[12]。因此，用经典的药代动力学理论不能解释小檗碱的降血糖作用。

近年来，一种全新的观点开始受到重视，即很多慢性病的发生、发展与肠道菌群结构失调密切相关。小檗碱有可能是通过改善肠道菌群结构而产生代谢性疾病治疗疗效的[13]，这已被赵立平团队的研究[14]所证实。该研究以高脂饮食诱导SD大鼠肥胖和胰岛素抵抗等代谢紊乱，然后给其中一组大鼠灌服小檗碱100 mg/（kg·d），结果发现这些大鼠的体重和代谢状况没有显著变化，而未灌服小檗碱组大鼠的体重迅速增加、血糖和血脂水平迅速升高，并在2个月后罹患上了胰岛素抵抗及糖尿病。研究者采用高通量测序技术测定灌服小檗碱大鼠的肠道菌群结构，从6 000多种细菌中鉴别出因灌服小檗碱而发生数量变化的268种细菌，并发现其中175种细菌因灌服小檗碱而数量减少或消失，其中大部分是有害菌；93种细菌的数量提高，都是有益菌。数量提高的肠道细菌中有两类可以产生短链脂肪酸的细菌明显因灌服小檗碱而呈富集状态（Blautia和Allobaculum增多并伴粪便中的短链脂肪酸含量提高）。研究者还测定了大鼠血液中的内毒素载量和各种炎症指标，结果显示小檗碱能显著降低大鼠血液中的内毒素载量和炎症指标。

人体体表、体腔中的细菌种类有1 000余种，数量超过100万亿个，它们构成了人体的微生态系统。肠道菌群是“器官中的器官”，被称为“人体的第八大器官”。肠道菌群中90% ～ 99.9%是以双歧杆菌为主的厌氧菌，近0.1%是以肠杆菌科细菌为主的需氧菌[15]。肠道的微生态平衡对保护宿主健康至关重要。

小檗碱能减轻肠道菌群结构失调引起的低水平慢性炎性反应，而肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病与低水平慢性炎性反应状态密切相关，其特征为异常细胞因子产生、急性期反应物增加和炎性反应信号通路激活等。

小檗碱具有抗炎性反应作用。Jeong等[16]研究发现，小檗碱能显著抑制促炎基因在小鼠白色脂肪组织中的表达，包括α-肿瘤坏死因子、白介素-1β、白介素-6、单核细胞趋化蛋白-1和一氧化氮合酶等基因。目前，肠道菌群已成为肥胖和糖尿病药物治疗和饮食干预的潜在作用靶点之一。

有鉴于此，考虑到小檗碱是一种对肠道细菌具有双向调节作用的药物，其抗代谢紊乱作用亦可能与其能改善肠道菌群结构、加强肠道黏膜屏障和改善局部的慢性炎症状态有关。

2 小檗碱与溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎是一种慢性、特发性肠道炎症性疾病，病因不明，临床上以慢性腹痛、腹泻伴黏液血便为主要特征，病理上以结肠黏膜层及黏膜下层的持续性炎症为特征。国内近年来的溃疡性结肠炎发病率不断升高，现约为11.6例/10万人，年新增患者数近3万人，成为严重危害人们健康的常见病、多发病[17]。溃疡性结肠炎多迁延不愈，会给患者带来沉重的经济和心理负担。

溃疡性结肠炎的发病似与短链脂肪酸（主要包括乙酸、丙酸和丁酸）的产生异常有关[18-19]。短链脂肪酸主要由结肠内的厌氧菌酵解小肠中不能吸收的膳食纤维而产生，其中丁酸是结肠上皮细胞的主要能量源。短链脂肪酸对维持结肠黏膜屏障的稳定至关重要[20]。结肠黏膜屏障包括黏液、结肠上皮细胞及与其紧密连接的位于结肠黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A和局部的细胞免疫。结肠黏膜屏障功能障碍是指由各种原因引起的结肠黏膜的损伤、萎缩、通透性增加和肠道菌群结构失调，可继而导致细菌或毒素易位并诱发或加重全身炎性反应和多器官功能障碍。结肠黏膜上皮细胞结构的完整是维持结肠黏膜屏障功能的形态学基础，而其被破坏是结肠黏膜屏障功能障碍发生的病理基础。溃疡性结肠炎是诱发结肠黏膜屏障功能障碍的重要因素。

已有研究发现，溃疡性结肠炎患者结肠内的短链脂肪酸含量较健康者低，这可能是这些患者结肠黏膜上皮细胞代谢功能受损的原因之一[21-22]。因此，设法提高结肠中的短链脂肪酸含量成为炎症性肠病治疗的新思路。有关实验提示，联合使用麦芽营养制品（富含膳食纤维）和丁酸梭菌（可以酵解产生短链脂肪酸）可以有效治疗硫酸葡聚糖诱导的大鼠结肠炎：通过提高粪便中的短链脂肪酸含量，缓解黏液血便、修复黏膜损伤[23]。国外的临床试验显示，使用丁酸钠0.08 mmol/ml每晚1次或每日2次灌肠治疗4 ～ 6周能够缓解或改善难治性远端溃疡性结肠炎患者的症状，且安全性很好[24]。大多数膳食纤维的生理作用是通过被细菌降解产生的短链脂肪酸所介导的。短链脂肪酸能被氧化代谢产生结肠细胞所需的能量，促进结肠血流和结肠黏膜细胞的增殖，刺激自主神经系统、促进胃肠激素的产生。

溃疡性结肠炎是一种迁延难愈的慢性疾病，发病机制与免疫失调、感染和应激等均有关。小檗碱对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌和白喉杆菌等均有抑制作用，其中对痢疾杆菌的抑制作用最强。大量的临床观察性研究显示，小檗碱治疗急、慢性细菌性肠炎的疗效确切且无副作用，也不会导致细菌耐药[25-26]。孙珊珊团队的研究[27]发现，小檗碱可以破坏乙醇与Caco-2结肠上皮细胞的紧密连接，从而增强结肠黏膜屏障功能，其机制与减少细胞内钙流入、抑制肌球蛋白轻链激酶的激活和重新恢复紧密连接蛋白ZO-1的分布等有关。

总之，小檗碱对肠道菌群结构具有双向调节作用：能富集可产生短链脂肪酸的肠道有益菌群数量，增加溃疡性结肠炎患者粪便中的短链脂肪酸含量；能抑制肠道有害菌群的数量，减少免疫毒素、增加抗炎因子，加强结肠黏膜屏障功能。因此，我们推测小檗碱可能可缓解溃疡性结肠炎的临床症状，是治疗溃疡性结肠炎的潜在药物，而其作用机制就在于调控肠道菌群结构。溃疡性结肠炎的中医辨证分型包括湿热内蕴、脾虚湿热、肝郁脾虚和脾肾阳虚等类型。鉴于黄连是苦寒类中药，可清中焦之热，故小檗碱似应尤其适用于湿热内蕴型溃疡性结肠炎治疗。

3 小檗碱与肠道肿瘤

近年来，我国结肠直肠癌的发病率和死亡率有不断升高的趋势，现大肠癌发病率约为15.7例/10万人，成为国内第4常见恶性肿瘤[28]。结肠直肠癌的化学预防一直是临床研究热点之一。目前，小檗碱已在肠道肿瘤防治方面显示出有较好的疗效[29]，但具体的作用机制尚不完全明了。

根据活化状态及其功能的不同，人巨噬细胞可以分为两种极化类型，即经典活化的M1型和替代活化的M2型巨噬细胞[30]。已有的研究显示，M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，诱导型一氧化氮合酶为其特异性标志物，而M2型巨噬细胞作为肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociated macrophages， TAM）的主要表型，具有促进肿瘤生长的作用。M1型巨噬细胞通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子并提呈抗原参与正向免疫应答，具有免疫监视的功能，能够抑制肿瘤生长；M2型巨噬细胞的抗原提呈能力较弱，其主要通过分泌白介素-10和β-转化生长因子等下调免疫应答，从而促进肿瘤的生长和迁移。随着肿瘤进展，TAM会逐渐变得以M2型巨噬细胞为主。

结肠腺瘤是结肠直肠癌的主要高危因素。王邦茂团队通过检测小檗碱对家族性结肠息肉病（familial adenomatous polyposis， FAP）动物模型APC（Min/+）小鼠肠道息肉组织中TAM数量及分型的影响，探讨了小檗碱治疗FAP的可能机制[30]。结果发现，小檗碱能够显著抑制APC（Min/+）小鼠肠道息肉数量的增加，且见小檗碱可在增加M1型巨噬细胞数量的同时减少M2型巨噬细胞的数量。

李军等[31]研究了小檗碱对与TAM共培养的人子宫内膜癌细胞的作用及其对白介素-8和核转录因子κB p65表达的影响，结果发现小檗碱可时间和剂量依赖性地显著抑制Ishikawa子宫内膜癌细胞的生长；细胞培养上清液中的白介素-8含量随共培养时间延长而减少；共培养48 h后，细胞中的核转录因子κB p65表达显著下降。该研究表明，小檗碱能够通过抑制肿瘤细胞产生白介素-8、阻断核转录因子κB信号通路而抑制子宫内膜癌细胞的增殖。

因此，我们推测，小檗碱能够调控M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转化，从而抑制肠道腺瘤的生长，表现出抗肿瘤活性。另外，由于肠道微生态环境与结肠直肠癌的关系密切，而小檗碱又具有确切的肠道菌群结构调节作用，故小檗碱有望成为结肠直肠癌化学预防用药。

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