咖啡因对子宫内膜癌化疗增效作用的临床研究

李越 柳云恩 曹志强

【摘要】目的：研究分析咖啡因对子宫内膜癌化疗的增效作用。 方法：经筛选我院86例子宫内膜癌患者作为研究对象，随机分为两组，术前采用紫杉醇联合顺铂二联化疗方法进行治疗，分别测定其治疗前后辅以或不辅以咖啡因子宫内膜组织雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及p21的蛋白表达水平，以及血清CA-125水平。 结果：治疗后，患者ER、PR蛋白表达水平降低，p21蛋白表达增高，血清CA-125水平增高，与治疗前相比差异有统计学意义（P<005）。辅以咖啡因治疗的患者与不辅以咖啡因治疗的患者相比，ER、PR、p21蛋白表达及血清CA-125水平改变更明显，差异有统计学意义（P<005）。 结论：咖啡因对紫杉醇联合顺铂二联化疗方法治疗子宫内膜癌有增效作用。

【关键词】咖啡因；子宫内膜癌；化学疗法

【中图分类号】R73733【文献标志码】A

子宫内膜癌为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，近年来由于生活习性等方面的改变，在我国的发病率呈明显上升趋势，已经严重影响女性的身心健康[1，2]。70%～90%的子宫内膜癌患者因阴道不规则流血及排液增多得到早期诊断及治疗，50～60岁的绝经后妇女为高发人群，但近年来有低龄化趋势[3]。子宫内膜癌的治疗方法主要有手术治疗、放疗及化疗。手术治疗是早期子宫内膜癌的首先治疗方法，但对患者身心健康有较大的损伤，尤其是年轻患者，同时对于晚期和复发的子宫内膜癌患者单纯的手术治疗已无法达到治愈目的，需配合其它治疗方法综合治疗[4-7]。因此研究如何提高化疗在治疗子宫内膜癌的治疗效果，具有重要的临床意义。已有研究证明咖啡因（caffeine，CF）具有化疗增效作用[8，9]，因此本研究通过临床试验验证CF对子宫内膜癌患者化疗过程中的增效作用。

1材料与方法

11一般资料

选取2013年9月至2014年9月在我院经刮宫病理诊断确诊为子宫内膜癌患者作为研究对象，共86例，平均年龄（4831±547）岁，手术病理分期（FIGO，1988）：Ⅰ期38例，其中Ⅰa期21例，Ⅰb期17例；Ⅱ期41例，其中Ⅱa期19例，Ⅱb期22例；Ⅲ期7例，其中Ⅲa期5例，Ⅲb期2例。获得患者知情同意，签署知情同意书。患者采用随机数字表法分为A、B两组，两组患者一般资料比较差异不显著（P>005）。见表1。表1两组患者临床特征组别例数年龄（岁）病理分期Ⅰa期Ⅰb期Ⅱa期Ⅱb期Ⅲa期Ⅲb期A组43466±38（37-57）11881222B组43498±49（35-61）109111030

12方法

121治疗方案 A组化疗方案采用紫杉醇联合顺铂，紫杉醇175mg/m2静脉滴注（哈药集团，批号20120326），滴注时间超过3h；3h后顺铂按75mg/m2静脉滴入。紫杉醇滴注前12h和6h各服用地塞米松（购自吉林精优长白山药业，批号20120118）20mg，用于预防过敏反应；停药次日进行手术。B组除采用紫杉醇联合顺铂二联化疗方法外，给予枸橼酸咖啡因静脉滴注20mg/kg（或咖啡因碱基10mg/kg） 30min，间隔24h后静脉滴注5mg/（kg·d） （或咖啡因碱基25mg/kg） 10min以上或口服；停药次日进行手术。

122样本采集及处理用药前刮宫或子宫内膜活检标本和治疗后子宫标本，标本于10%甲醛固定24h，梯度乙醇脱水后包埋切片，免疫组织化学检测ER、PR、p27；采集血清，采用自动化免疫分析仪测定肿瘤标志物CA-125表达水平。

123免疫组化染色评分标准出现棕黄色颗粒为阳性表达，其中ER、PR和PCNA定位在细胞核中，p27在细胞核或细胞质中均存在。染色强度分为4个等级：无棕黄色颗粒为0分；浅棕黄色颗粒为1分；亮棕黄色颗粒为2分；棕褐色颗粒为3分。阳性细胞计数为5个等级（10个高倍视野细胞计数，阳性细胞数比细胞总数）：0分：0～5%；1分：6%～25%；2分：26%～50%；3分：51%～75%；4分：75%～100%。将每个标本的染色强度评分与百分比评分相加为该标本的免疫组化评分。

13所得数据

经SPSS200软件统计分析，数据采用（±s）表示，正态计量资料的组间比较应用t检验，样本率比较采用卡方检验；P<005时，差异有统计学意义。

2结果

21组织ER、PR、p27表达的改变情况分析

免疫组化评分统计情况见表2，免疫组化结果见图1。与治疗前相比，两组患者的R、PR、蛋白表达水平下降，p27蛋白表达水平升高，B组与A组相比改变更为明显，两组比较差异有统计学意义（P<005）。

两组患者经治疗后，与治疗前相比CA-125蛋白表达水平下降，B组下降更为明显，差异有统计学意义（P<005）。见表3。

3讨论

在女性生殖系统常见的恶性肿瘤中，子宫内膜癌的预后效果相比其他妇科肿瘤较理想，因阴道不规则流血及排液增多得到早期诊断及治疗，生存率较高。手术治疗是子宫内膜癌的首选治疗方法，但对患者身心健康有较大的损伤。对于晚期和复发的子宫内膜癌患者单纯的手术治疗已无法达到治愈目的，需在术前后配合化疗等方法进行综合治疗。紫杉醇作为应用较多的治疗癌症的药物常与无机铂金属络合物顺铂联合应用，二者协同作用疗效更好。咖啡因具有广泛的细胞毒性，是一种甲基黄嘌呤衍生物，通过干预细胞周期的调控，诱导肿瘤细胞细胞凋亡，从而增效化疗作用[10]。本研究采用紫杉醇联合顺铂二联化疗方法治疗子宫内膜癌并辅以咖啡因，研究咖啡因在子宫内膜癌化疗的治疗过程中的增效作用。

子宫内膜癌的病因目前尚不清楚，多数研究者认为与雌激素对子宫内膜的长期持久的刺激相关，抗雌激素治疗子宫内膜癌具有一定的疗效，ER、PR的表达在一定程度上可以反映子宫内膜癌的治疗效果[11-13]。p27蛋白是细胞周期G1期的负向调节因子，可以使细胞停滞于G1期，研究证明p27的表达水平的下降与子宫内膜癌的发生发展密切相关[14-16]。免疫组化检测ER、PR、p27结果显示，与治疗前相比，患者经治疗后，ER、PR表达明显下降，p27表达增高，并且辅以咖啡因的治疗效果更为明显。