微循环障碍——脓毒症治疗的新靶点

余 追



微循环障碍
——脓毒症治疗的新靶点

余 追

严重脓毒症和脓毒症性休克是脓毒症最严重阶段，死亡率极高。早期目标导向治疗方案(EGDT)可以降低严重脓毒症和脓毒症性休克患者的死亡率，因而被写进指南。但最近的较多研究提示EGDT不能降低死亡率。这可能与EGDT只关注大循环而忽略了微循环有关。本文分析了有关研究对EGDT的不同认识，以及微循环障碍与脓毒症预后的关系，认为微循环障碍应该成为脓毒症治疗的新靶点。

脓毒症；微循环障碍

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，严重脓毒症和脓毒症性休克是脓毒症的严重阶段和危重类型。随着人口老龄化的加剧和肿瘤发病率的升高，脓毒症的发病率逐年上升，病死率约20%-25%[1]，极大地威胁着人类的健康。探寻有效的脓毒症治疗手段成为全球性重要医学课题。

脓毒症的发病机制极其复杂，涉及到感染、免疫、炎症、凝血、纤溶、缺氧、器官功能障碍等诸多方面，各种机制之间相互影响。因此，脓毒症尤其是脓毒症性休克的治疗必然是整体的综合治疗。

1 早期目标导向治疗方案(Early Goal-directed Therapy，EGDT)

从血流动力学角度看，脓毒症低血压或休克导致的组织低灌注、组织细胞缺氧、线粒体损伤，最终会引起多器官功能障碍综合征(MODS)而致死。针对这样的血流动力学改变，Rivers于2001年最先提出了 EGDT 。其研究表明EGDT可以降低严重脓毒症和脓毒症性休克患者的死亡率(30.5%-46.5%)，因而被写进指南并广泛应用于严重脓毒症和脓毒症性休克患者的救治[2, 3]。EGDT的主要目的是纠正严重脓毒症早期的低血压状态或者脓毒症性休克导致的组织低灌注，采取的措施是早期目标导向的液体复苏。EGDT要求6h内通过快速建立中心静脉导管(CVC)通路，大量补液、红细胞输注及使用血管活性药和正性肌力药，以达到如下目标：(1)中心静脉压8-12mmHg；(2)平均动脉压≥65mmHg;(3)尿量≥0.5ml/kg/h；(4)中心静脉血氧饱和度(ScvO2)≥70%或混合静脉血氧饱和度(SvO2)≥65%。

然而，随着脓毒症性休克早期程序化治疗(ProCESS)、澳大利亚-亚洲复苏脓毒症评估(ARISE)和脓毒症程序化管理(ProMISe)等临床试验结果的陆续公布，EGDT的地位受到了质疑。

2 EGDT再评价

ProCESS临床试验纳入了美国31家年急诊量超过4万人次的医院，共1 341例脓毒症性休克病例。其中程序化EGDT组439例，程序化标准复苏组446例，常规治疗组456例。结果三组之间60 天病死率、90 天病死率和1年病死率以及需要器官支持治疗的比例无显著差异(P>0.05)。反而，程序化EGDT 组比常规复苏组需要更多的静脉液体量和血管活性药物，导致放置中心静脉导管和输血概率更大[4]。

同年，由澳大利亚与新西兰重症学会和急诊学会联合开展的ARISE 试验得出了相同的结论，即EGDT方案并不能改善严重脓毒症和脓毒症性休克的远期病死率(60 天或90 天病死率)[5]。该研究纳入了1 600例患者，其中706 例患者使用EGDT 标准化复苏，894 例进行常规复苏，结果显示EGDT组90天病死率(18.6%)与常规治疗组90天病死率(18.8%)无明显差异(RR=0.98，95%CI=0.80-1.21，P>0.05)；两组间住院病死率、住院时间以及器官支持治疗比例的差异亦无统计学意义(P>0.05)，且EGDT组在初始6h内需要更多的液体量、缩血管药物和血制品。

ProMISe是由英国国家健康研究所资助的一项针对EGDT方案的临床试验。该研究共纳入1 260例患者，EGDT复苏组630例，严格执行早期6h集束化复苏方案，常规复苏组630例。两组患者90天病死率差异无统计学意义(29.5% vs 29.2%，P>0.05)，其中EGDT 组的治疗强度大于常规治疗组，需要建立CVC通路和更多的输液量、更多的升压药、更多的红细胞输注，以及更长的心血管支持[6]。

上述三个来自不同地域、不同国家的均为阴性结果的临床试验均发表在《新英格兰医学杂志》上，在国际重症医学界引起一片哗然。各国同行们纷纷进行荟萃分析或者队列研究，以期重新认识和评价EGDT。

有趣的是，2016年度内已有3项由中国研究者所作的Meta分析得出的结论是EGDT可以降低严重脓毒症/脓毒症性休克的死亡率[7-9]；而另外1项由意大利同行所作专门针对随机对照试验(RCT)临床研究的Meta分析结论是EGDT不能降低脓毒症性休克的死亡率，反而增加了治疗措施[10]。

3 微循环障碍

笔者认为，上述各个临床研究的结果出现较大程度不一致，与研究者将大循环和微循环割裂开来，过度关注大循环衰竭，而忽视了微循环障碍有关。事实上，微循环障碍才是脓毒症导致组织低灌注和休克，继而引起MODS或多器官功能衰竭的关键环节。脓毒症时内皮细胞功能紊乱，白细胞/血小板与内皮细胞的相互作用、凝血激活、炎症反应、血液流变学异常和功能性分流共同导致微循环障碍，组织灌注不足和缺氧，并最终导致MODS。

脓毒症性休克可以分为早期和晚期。早期以低血容量为主，大循环和微循环平行性改变，液体复苏对维持大循环的血流动力学参数可能有效；晚期为血管和心肌功能失调期，主要特征是大循环和微循环之间复杂的相互作用，表现为循环衰竭[11]。在过去的几十年里，动脉血压一直是脓毒症性休克治疗的目标，平均动脉压(MAP)成为EGDT的目标，但是，MAP的维持并不意味着组织灌注正常，各种用于维持血压的缩血管药并不能改善组织灌注、氧合和微循环障碍，如De Backer等[13]通过观察252例严重脓毒症和脓毒症性休克患者的舌下微循环发现，尽管经过EGDT策略进行复苏治疗，使患者的MAP达到 70(65-77)mmHg，CI达到 3.3(2.7-4.0)L/min，SvO2达到68.3(62.8-74.7)%，但患者的舌下微循环障碍仍然存在，并无明显改善。因而即使EGDT被广泛认同和使用并没有明显降低病死率。所以临床要重视复苏的策略应该是通过恢复组织氧供和改善组织氧合来提高生存率，评估疗效的指标应该选择反映组织灌注的指标。

最直观地监测微循环的技术包括旁流暗场成像技术(Sidestream Dark Field, SDF)和正交偏振光谱技术(Orthogonal Polarization Spectral，OPS)；其监测指标有总血管密度(Total Vascular Density，TVD)、小血管密度(Small Vessel Density，SVD)、小血管灌注比(Proportion of Perfused Small Vessels，PPV)、灌注的小血管密度(Perfused Small Vessel Density，PVD)等。微循环障碍时最重要的两个变化是毛细血管密度下降和毛细血管灌注不均一。

微循环障碍的严重程度和持续时间与不良预后密切相关。有研究者分析发现，PPV是脓毒症治疗结局的最强独立预测因子，其ROC曲线下面积(AUC)为0.818(0.766-0.871，P<0.01)，PPV改变越严重，生存率下降越明显；多因素回归分析亦表明PPV和序贯器官衰竭估计评分(SOFA)均是脓毒症预后的独立预测因素。因而认为，与全身性血流动力学参数比较，微循环参数对脓毒症预后的预测作用更强[13]。这是由于微循环调节各个器官的血流，决定了氧的输送，而现有的大循环的参数无法反映微循环的变化，所以针对脓毒症的复苏治疗应以是否恢复了微循环的功能为标准[14]。

4 展望

微循环障碍理应成为脓毒症治疗的新靶点。但迄今为止，还缺乏统一的微循环监测标准，更没有微循环充分复苏的判断标准，因此尚无法在临床上对脓毒症患者的微循环障碍进行有效监测和靶向治疗。但可以相信，针对每一例脓毒症，尤其是严重脓毒症和脓毒症性休克患者的大循环和微循环进行同步、个体化监测和治疗一定是未来脓毒症复苏的方向[15]。目前临床广泛使用的EGDT集束化治疗，尤其是各种血管活性药物对微循环的影响效果，将会得到论证，而寻找改善脓毒症微循环障碍的药物也势在必行。总之，微循环障碍将成为脓毒症研究的新靶点。

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本文作者简介：

余 追(1971-)，男，医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，武汉大学人民医院重症医学科副主任，湖北省微循环学会重症专业委员会主任委员，研究方向：脓毒症、心搏骤停后脑复苏

1 Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock[J]. N Engl J Med,2013，369(9): 840-851.

2 Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J]. N Engl J Med, 2001，345(19): 1 368-1 377.

3 Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J]. Intensive Care Med, 2013，39(2): 165-228.

4 Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock[J]. N Engl J Med，2014，370(18): 1 683-1 693.

5 Peake SL, Delaney A, Bailey M, et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock[J]. N Engl J Med, 2014，371(16): 1 496-1 506.

6 Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock[J]. N Engl J Med, 2015，372(14): 1 301-1 311.

7 Lu J, Wang X, Chen Q, et al. The effect of early goal-directed therapy on mortality in patients with severe sepsis and septic shock: a meta-analysis[J]. J Surg Res, 2016，202(2): 389-397.

8 Yu H, Chi D, Wang S, et al. Effect of early goal-directed therapy on mortality in patients with severe sepsis or septic shock: a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ Open, 2016，6(3): e008 330.

9 Lu Y, Zhang H, Teng F, et al. Early goal-directed therapy in severe sepsis and septic shock: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials[J]. J Intensive Care Med, 2016.

10 Coccolini F, Sartelli M, Catena F, et al. Early goal-directed treatment versus standard care in management of early septic shock: Meta-analysis of randomized trials[J]. J Trauma Acute Care Surg, 2016，81(5): 971-978.

11 Hernandez G, Bruhn A, Castro R, et al. The holistic view on perfusion monitoring in septic shock[J]. Curr Opin Crit Care, 2012，18(3): 280-286.

12 Sharawy N, Lehmann C. New directions for sepsis and septic shock research[J]. J Surg Res, 2015，194(2): 520-527.

13 De Backer D, Donadello K, Sakr Y, et al. Microcirculatory alterations in patients with severe sepsis: impact of time of assessment and relationship with outcome[J]. Crit Care Med, 2013，41(3): 791-799.

14 Kanoore EVS, Dubin A, Ince C. The microcirculation as a therapeutic target in the treatment of sepsis and shock[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2011，32(5): 558-568.

15 Saugel B, Trepte CJ, Heckel K, et al. Hemodynamic management of septic shock: is it time for "individualized goal-directed hemodynamic therapy" and for specifically targeting the microcirculation[J]. Shock, 2015，43(6): 522-529.

·由中国病理生理学会、中国微循环学会、中国中西医结合学会和世界中医药学会联合会主办的第一届"中国微循环周"于2016年10月28日-30日在北京大学隆重举行，代表当今微循环高研究水平的各国知名专家齐聚北京大学进行了20多场大会报告，多场教育讲演和近10场专题报告，是迄今国内最大规模的多学会联合举办的微循环学术会议。

·自中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会为呼应2016年"联合国糖尿病日"和国际糖尿病联盟(IDF)"主题EYES ON DIABETES"(即着"眼"糖尿病)，于2016年10月向全国医疗单位倡议为糖尿病患者提供一周的免费糖网筛查服务以后，已有100家医院参与，惠及10 000糖友。该筛查数据将作为未来"中国糖网筛防示范中心"的评比依据之一。

武汉大学人民医院重症医学科，武汉 430060

本文2016-08-27收到，2016-10-28修回

R361；R331.3+5

A

1005-1740(2016)04-0001-03