血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、幽门螺杆菌抗体检测对萎缩性胃炎和胃癌的诊断价值

赵建业　朱春平　李兆申

第二军医大学附属长海医院消化科(200433)



血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、幽门螺杆菌抗体检测对萎缩性胃炎和胃癌的诊断价值

赵建业朱春平李兆申*

第二军医大学附属长海医院消化科(200433)

摘要诸多研究表明，血清胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17(G-17)水平变化能反映胃黏膜组织学状态，可作为胃底腺黏膜的血清学活检，并可将血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)下降以及G-17水平升高作为胃癌高风险指标应用于临床评估。幽门螺杆菌(Hp)感染可导致慢性活动性胃炎，随着炎症进展，可引起黏膜萎缩、肠化生。本文就血清PG、G-17、Hp抗体检测对萎缩性胃炎和胃癌的诊断价值作一综述。

关键词胃蛋白酶原类；胃泌素类；胃炎，萎缩性；胃肿瘤；幽门螺杆菌；诊断

Diagnosis

慢性萎缩性胃炎是公认的癌前病变，幽门螺杆菌(Hp)感染后，胃癌演变过程遵循“Hp感染-慢性胃炎-胃黏膜萎缩-肠上皮化生-异型增生-肠型胃癌”的疾病模式发展[1]。胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，严重威胁人类健康，对患者以及社会造成沉重负担。

我国胃癌患者确诊时多数已为中晚期，早诊断、早治疗对患者预后尤为重要。目前，胃镜结合胃黏膜活检是诊断胃癌的金标准，但检查为侵入性，不适用于普查和筛查。因此迫切需要简便、快速、重复性好、非介入性、便于动态监测的检查方法作为胃癌筛查手段，以及在萎缩性胃炎阶段予以诊断并监测病变发展变化。诸多研究表明，血清胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17(G-17)水平变化能反映胃黏膜组织学状态，可作为胃底腺黏膜的血清学活检，并可将血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)下降以及G-17水平升高作为胃癌高风险指标应用于临床评估。Hp感染可导致慢性活动性胃炎，细菌主要定植于胃窦，随着炎症进展，可引起黏膜萎缩、肠化生。本文就血清PG、G-17、Hp抗体检测对萎缩性胃炎和胃癌的诊断价值作一综述。

一、PG、G-17、Hp检测在萎缩性胃炎诊断中的应用

1.PG：PG为胃黏膜分泌的一种天冬氨酸蛋白酶前体，主要分为PGⅠ和PGⅡ，PGⅠ主要由主细胞和胃底腺黏液颈细胞分泌；PGⅡ除由主细胞分泌外，亦可由泌酸腺黏液颈细胞、贲门腺和幽门腺黏液细胞以及十二指肠上段Brunner腺产生。PG不仅有助于判断胃黏膜是否萎缩，亦可明确萎缩累及部位以及严重程度。研究[2]显示，PGⅠ和PGⅡ水平与胃窦、胃体慢性炎症的活动和程度呈正相关，PGR与后两者呈负相关。

张玲霞等[3]对胃癌高发区(西安地区)442例经胃镜和病理确诊为萎缩性胃炎和非萎缩性胃炎的患者检测血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，结果发现萎缩性胃炎组PGⅠ、PGR以及G-17水平显著降低，三者诊断萎缩性胃炎的敏感性分别为85.9%、78.3%和51.2%，特异性分别为75.1%、71.6%和73.1%。萎缩性胃炎组PGⅠ水平、PGR与萎缩部位显著相关，胃体萎缩组和全胃多灶萎缩组PGⅠ、PGR明显低于胃窦萎缩组。曹勤等[2]对胃癌高发区(上海地区)经胃镜检查确诊的458例胃十二指肠疾病患者检测空腹血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，发现萎缩性胃炎组和胃癌组PGⅠ水平和PGR较正常对照组显著降低，两者诊断萎缩性胃炎的最佳临界值分别为82.30 μg/L和6.05。萎缩性胃炎组PGⅠ、PGⅡ水平与萎缩部位和(或)程度显著相关，萎缩性胃体胃炎PGⅠ和PGR水平显著降低。Nejadi-Kelarijani等[4]对伊朗北部胃癌高发地区2010年—2011年经胃镜和病理确诊的225例非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎以及胃癌患者血清PGⅠ、PGⅡ以及G-17水平进行测定，结果显示PGⅠ、PGR诊断萎缩性胃炎的最佳临界值分别为80 μg/L和10。Shafaghi等[5]的研究发现，PGR诊断萎缩性胃炎的敏感性和特异性(70%和72%)高于PGⅠ和PGⅡ的敏感性和特异性(56%和55%；63%和64%)。

上述研究结果表明血清PGⅠ水平和PGR降低是胃体萎缩的生物学标志，可用于胃体萎缩性胃炎的筛查。刘中娟等[6]的研究发现，血清PGⅠ水平随胃黏膜萎缩严重程度增加而逐渐降低，PGR尤为显著。此外，Valle Muoz等[7]的研究发现血清PGⅠ联合PGⅡ诊断萎缩性胃炎具有较高的敏感性和特异性。然而，McNicholl等[8]指出PGⅠ、PGR用于筛选萎缩性胃炎并不可靠，提示PG水平作为萎缩性胃炎生物标志的有效性在不同人群中存在差异。

2. G-17：胃泌素是一种主要由胃窦和十二指肠G细胞分泌的胃肠激素，对调节消化道功能有重要作用。人体中95%以上具有生物活性的胃泌素是α-酰胺化胃泌素，其中80%～90%为G-17， 5%～10%为G-34。在以胃窦萎缩为主的萎缩性胃炎中，胃窦黏膜萎缩可导致G细胞数量减少，G-17分泌减少，从而使血液循环中G-17含量降低，因此血清G-17水平可作为胃窦萎缩性胃炎的血清标记物。

何玉善等[9]的研究显示，慢性萎缩性胃炎组与正常对照组相比，血清PGⅠ、PGR和G-17水平显著降低，胃窦萎缩组、全胃多灶性萎缩组血清G-17水平显著低于胃体萎缩组，提示不同萎缩部位的萎缩性胃炎患者血清G-17水平存在显著差异。根据ROC曲线，G-17筛查慢性萎缩性胃炎的最佳临界值为8.3 pmol/L。邬建民等[10]对2009年—2010年上海地区萎缩性胃炎患者的研究发现，与正常对照组相比，萎缩性胃炎组血清G-17水平显著降低。姚丽娟等[11]对38例萎缩性胃炎、40例非萎缩性胃炎以及35例正常对照者血清G-17水平进行检测，结果显示与正常对照组相比，萎缩性胃炎组血清G-17水平显著降低，根据ROC曲线和约登指数得出G-17诊断萎缩性胃炎的最佳临界值为5.1 pmol/L。

日本一项研究[12]显示，血清G-17水平降低与胃窦萎缩无直接相关性，可能是由于G-17不仅在胃窦G细胞减少时下降，在高胃酸的负反馈抑制下亦会降低。但在同时伴有胃体和胃窦萎缩患者中，血清G-17水平与胃窦萎缩严重程度呈负相关，此由于胃体、胃窦同时萎缩排除了高胃酸负反馈抑制作用，从而使G-17水平降低成为预测胃窦萎缩的可靠指标。

3.Hp：Hp感染是导致消化性溃疡、慢性胃炎和胃癌的主要病因。Hp的细胞毒素相关基因A(CagA)和空泡毒素(VacA)等多个毒力因子均可能与胃癌的发生有关。Hp感染导致胃炎发生，并进一步促进胃黏膜炎症，诱发黏膜萎缩和肠化生，进而演变为胃癌。

Correa等[13]在胃癌高发地区哥伦比亚进行了一项Hp感染随机对照干预试验，随访6年发现根除Hp后胃黏膜萎缩和肠化生好转比例明显增加，与安慰剂组相比差异有统计学意义。谢曙文等[14]的研究显示，Hp阳性感染组患者血清G-17、PGⅡ和PGR阳性检出量明显高于Hp阴性感染组，推测Hp感染患者胃内pH值上升可引起G-17和PG分泌增多。上述研究表明Hp与萎缩性胃炎密切相关。

二、PG、G-17、Hp检测在胃癌诊断中的应用

Kitahara等[15]以血清PG检测联合胃镜活检对5 113名研究对象进行普查，结果显示PG筛查胃癌的最佳临界值为PGⅠ≤70 ng/mL和PGR≤3.0，其敏感性和特异性分别为84.6%和73.5%。Cao等[16]对比了450例胃癌患者、111例萎缩性胃炎患者和961例健康对照者血清PGⅠ和PGⅡ水平，结果发现血清PGⅠ水平与胃癌风险无相关性，而胃癌和萎缩性胃炎患者与健康对照者相比血清PGⅡ水平明显升高(分别为15.9 μg/L、13.9 μg/L和11.5 μg/L)、PGR明显降低(分别为5.4、4.6和8.4)，血清PGⅡ水平与Hp相关胃癌显著相关，提示对于Hp感染引起的胃癌，血清PGⅡ可能是更有效的诊断标记物。

Mansour-Ghanaei等[17]对128例消化不良患者的血清PGⅠ、PGⅡ、G-17以及Hp抗体进行检测，探讨上述血清标记物鉴别癌前病变和慢性非萎缩性胃炎的价值，结果发现PGⅠ水平、PGR以及Hp感染率在两组间差异有统计学意义，提示PGⅠ和PGR可用于筛查胃癌前病变。丁慧等[18]的研究探讨了胃癌患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17的变化和临床意义，结果显示PGⅠ≤70 ng/mL且PGR≤3.0为临界值诊断胃癌具有较高的特异性(93.6%)，但敏感性仅为17.5%；血清G-17水平变化与癌肿分化程度有关，其水平越高，预后越差。王法成等[19]的研究发现早期胃癌患者血清PGⅠ 水平和PGR显著高于进展期胃癌患者，PGⅡ 和G-17水平低于进展期胃癌患者。

日本学者Yoshida等[20]对胃癌发展与Hp相关慢性萎缩性胃炎的关系进行研究，随访4 655名健康无症状者长达16年，监测血清PG和Hp抗体滴度，结果发现大部分胃癌患者的演变过程为胃炎-萎缩-肠化生-癌，部分患者可从活动性炎症直接进展为胃癌，提出PG和Hp抗体效价可作为癌症发展的指标。Fukase等[21]对544例早期胃癌患者进行了36个月的随访，发现接受根除Hp治疗的患者(272例)中9例再发胃癌，而未接受根除Hp治疗的患者(272例)中24例再发胃癌，证实Hp感染与胃癌发病相关。

血清PG的测定对胃癌诊断具有提示作用，但其在多个研究中的临界值不尽相同，敏感性和特异性亦有较大差异，仍需大样本研究明确其最佳临界值。近年研究[22]证实胃癌患者存在一定程度的高胃泌素血症，且主要见于胃底、贲门和胃体癌，浸润型胃癌较局限型胃癌的胃泌素水平升高更为明显，其对癌细胞生长和恶性转化具有一定影响，有助于胃癌诊断，但有效性仍需进一步研究。

三、PG、G-17以及Hp联合检测对胃癌、萎缩性胃炎的诊断

尽管目前诸多研究证实了血清PG、胃泌素以及Hp抗体评估萎缩性胃炎和胃癌风险的有效性，但各项研究中的敏感性和特异性差异较大。研究表明PG、G-17以及Hp三者联合或两两联合检测可提高对萎缩性胃炎和胃癌评估的敏感性和特异性。Tu等[23]的研究表明，血清PGⅠ、PGⅡ、Hp IgG水平以及PGR联合检测可用于评估和管理胃癌癌前病变的风险。

Zhang等[24]对河北省1 501名成年人进行血清PG和Hp IgG水平检测，并随访观察14年，结果显示异常血清PG和Hp感染均为胃癌发生的危险因素，血清PG异常伴Hp阳性的人群胃癌发生率最高(56.0%)，其次为PG异常而Hp阴性人群(47.6%)，PG正常伴Hp阳性人群以及健康对照人群的胃癌发生率最低(分别为18.4%和2.2%)。

联合检测血清Hp抗体与PG，根据结果分为3组，A组[Hp(-)、PG(-)]，B组[Hp(+)、PG(-)]，C组[Hp(+)、PG(+)和Hp(-)、PG(+)]，称为ABC法，日本一项研究[25]采用该方法对8 286例健康人进行长达14年的随访，结果显示上述3组的胃癌发生率分别为0、0.21%和1.87%，提示该分类方法对胃癌的初步筛査具有重要意义。郑奎城等[26]对福建省胃癌高、中、低发地区居民的研究显示，上述地区居民血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平以及Hp感染率分布存在明显地区差异，提示这些血清学指标的变化与胃癌的发生密切相关。2014年《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》[27]指出，PGⅠ浓度和(或)PGR下降对萎缩性胃炎具有提示作用，通常将PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤3.0作为诊断萎缩性胃炎的临界值，国内高发地区胃癌筛查采用血清PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0。

四、总结和展望

胃癌在全世界范围具有较高的发生率，是肿瘤相关死亡的主要原因。为降低胃癌的发生率和死亡率，诸多国家开展了对萎缩性胃炎和胃癌的筛查研究。目前，关于血清PG和G-17在萎缩性胃炎和胃癌中的检测已受到广泛研究，研究结果表明血清PGⅠ水平、PGR低下是胃体萎缩的生物学标志，且血清PGⅠ水平随黏膜萎缩严重性增加而逐渐降低，PGR尤为显著，血清G-17与胃窦萎缩严重程度呈负相关。然而，血清PG和G-17检测与胃黏膜萎缩和胃癌的关系尚缺乏高质量研究，各研究的诊断临界值差异亦较大，可能与试验方法、研究对象等因素影响有关。此外，Hp与萎缩性胃炎和胃癌的发生密切相关。有研究表明PG、G-17以及Hp单独或联合检测有助于诊断胃癌和胃黏膜萎缩，但目前国内关于血清学监测的大样本研究以及纵向研究特别是PG与G-17联合检测的研究较少，其有效性目前尚无定论，仍需进一步研究以明确适用于中国人群胃癌和萎缩性胃炎筛查的临界值。

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(2015-12-23收稿；2016-01-11修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.014

Diagnostic Value of Serum Pepsinogen, Gastrin-17 andHelicobacterpyloriAntibody for Atrophic Gastritis and Gastric Cancer

ZHAOJianye,ZHUChunping,LIZhaoshen.

DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai(200433)

Correspondence to: LI Zhaoshen, Email: zhaoshenli@hotmail.com

AbstractNumerous studies showed that changes in serum pepsinogen (PG) and gastrin-17 (G-17) levels can reflect histological condition of gastric mucosa, that can be served as serological biopsy of gastric fundic glandular mucosa. The decrease of serum PGⅠ level and PGⅠ/PGⅡ ratio (PGR) as well as increase of G-17 denotes a high risk of gastric cancer. Helicobacter pylori (Hp) infection can cause chronic active gastritis, and the progress of inflammation can lead to atrophy and intestinal metaplasia of mucosa. This article reviewed the diagnostic value of serum PG, G-17 and Hp antibody for atrophic gastritis and gastric cancer.

Key wordsPepsinogens;Gastrins;Gastritis, Atrophic;Stomach Neoplasms;Helicobacter pylori;

*本文通信作者，Email: zhaoshenli@hotmail.com