盘状结构域受体1在消化系统肿瘤中的表达及其意义

杨佳纯　孟燕旎　徐雷鸣

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科(200092)



盘状结构域受体1在消化系统肿瘤中的表达及其意义

杨佳纯孟燕旎徐雷鸣*

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科(200092)

摘要盘状结构域受体1(DDR1)作为一种受体酪氨酸激酶(RTKs)在诸多肿瘤中表达异常，参与肿瘤的生长、浸润、转移等过程，有望成为肿瘤治疗的潜在目标。本文就DDR1在消化系统肿瘤中的表达及其意义作一综述。

关键词盘状结构域受体1；消化系统肿瘤；肿瘤侵袭；肿瘤转移；受体蛋白质酪氨酸激酶类；治疗

Neoplasm Metastasis;Receptor Protein-Tyrosine Kinases;Therapy

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)属于单次跨膜蛋白，与相应配体结合后激活磷酸化，通过一系列信号转导途径，调控细胞的综合性应答。诸多研究表明，盘状结构域受体1(DDR1)作为一种新型RTKs家族成员，对肿瘤的发生、发展起着至关重要的作用，有望成为肿瘤治疗的潜在目标[1]。本文就DDR1在消化系统肿瘤中的表达及其意义作一综述。

一、DDR1的结构和亚型

DDR1由3个部分组成，即含有配体结合位点的胞外区、跨膜区以及可发生酪氨酸磷酸化的胞内激酶区。与其他RTKs家族成员相比，DDR1不仅在胞外结构域上存在1个含有160个氨基酸残基的盘状结构域(DR区)，亦在DR区与跨膜区间存在一个邻跨膜区(JM区)[2]。研究发现，DR区可与不同类型的胶原蛋白特异性结合，促进肿瘤的迁移和侵袭[3]。JM区则可能具有协同限制的功能，有利于激酶区与底物发生反应[4]。

DDR1主要表达于上皮细胞，可与纤维和基底胶原蛋白相互作用[5-6]。DDR1 基因包含17 个外显子，后者经选择性剪接后产生5种不同亚型，分别为DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d以及DDR1e。选择性剪切外显子10～12可产生a亚型和b亚型，其中a亚型缺失外显子11；相对于b亚型，c亚型在外显子14的内含子/外显子边缘插入了1个18 bp的开放阅读框(ORF)[7]；d亚型因缺失外显子11和12导致移码突变和翻译提前中止；e亚型除缺失外显子10的前半部分，亦缺失外显子11和12[8]。目前研究显示，DDR1b主要在胚胎发育过程中表达，DDR1a则异常表达于某些肿瘤细胞。DDR1d和DDR1e因ATP结合位点缺失而失活，尚无明确生物学功能[2]。

二、DDR1的作用机制

1. DDR1对肿瘤细胞增殖、凋亡的调节：研究[9]发现DDR1作为p53作用靶点参与DNA修复。当DNA损伤时，p53激活DDR1磷酸化，通过Ras-Raf-MAPK和AKT信号通路参与调节细胞存活和凋亡。DDR1亦可与Notch1直接作用，使Notch1产生构象变化，利用γ-分泌酶进行一系列溶蛋白性裂解反应，释放Notch1受体胞内区，从而调控细胞增殖[10]。对核因子(NF)-κB信号通路研究[11]发现，DDR1可通过IκB激酶β(IKKβ)和IKKγ介导环氧合酶(COX)-2表达，延长细胞存活时间。对人胰腺癌BxPC-3细胞研究[12]显示，DDR1可通过与下游信号分子转化生长因子β诱导蛋白(TGFβI)相互作用，促进细胞生长。

2. DDR1对肿瘤细胞侵袭、转移的调节：DDR1与肿瘤细胞侵袭和转移关系密切，可通过蛋白水解酶抑制肌动球蛋白收缩，改变细胞间的连接方式，从而促进细胞侵袭和转移[13]。DDR1可与Ⅰ型胶原蛋白相互作用，通过活化细胞分裂周期蛋白Cdc42，招募侵袭伪足形成相关分子，如神经元Wiskott-Aldrich综合征蛋白(N-WASP)、皮层蛋白、支架蛋白Tks5等，形成线性侵袭体，诱导膜型1-基质金属蛋白酶(MT1-MMP)和MMP-2分泌，降解细胞外基质，促进侵袭发生[14]。DDR1亦可通过调控上皮-间质转化(EMT)过程，使癌细胞失去极性，获得较高的转移和侵袭能力，脱离原发部位，向远处转移[15-16]。然而，进一步研究发现，DDR1并非在所有肿瘤的侵袭、转移过程中均发挥促进作用。Koh等[17]的研究发现，在三阴性乳腺癌中，抑制E-钙黏蛋白(E-cad)和DDR1表达可介导EMT发生。因此，DDR1在不同肿瘤细胞中的作用有所差异，可能由涉及的信号通路不同所致。

三、DDR1在消化系统肿瘤中的表达

1. DDR1与肝癌：对肝癌细胞株HLE、Huh-7、HepG2的研究[18]显示，DDR1在三种细胞株中均有表达，Ⅰ 型胶原蛋白可通过诱导酪氨酸磷酸化激活DDR1，调控MMP-2和MMP-9表达，从而促进肝癌细胞侵袭和转移。下调miR-199a-5p表达可降低由DDR1诱导的肝癌细胞迁移和侵袭能力[19]。对临床资料的研究[20]发现，在不同复发倾向的肝癌组织中，DDR1阳性表达率在早期复发的肝癌组织中显著升高，与患者性别、年龄、肿瘤大小、Edmonson分级无关，仅与早期复发存在密切相关，提示DDR1表达与肝癌进展和预后具有一定联系。

2. DDR1与胰腺癌：Couvelard 等[21]的研究显示，DDR1异常表达于恶性胰腺内分泌肿瘤。Shintani等[22]对胰腺癌细胞株BxPC-3研究发现，DDR1和整合素α2β1可通过独立的信号转导途径上调N-cad，作用于Ⅰ型胶原蛋白，促进肿瘤细胞侵袭和转移。此外，Clementz等[16]的研究发现，在胰腺癌细胞EMT过程中，ⅩⅤ型胶原蛋白通过直接作用于DDR1抑制其通路，稳定E-cad表达，使肿瘤细胞保持上皮细胞表型，下调N-cad，抑制Ⅰ型胶原蛋白诱导EMT发生，从而阻止肿瘤细胞扩散。由此可见，DDR1在胰腺癌中的作用与胶原蛋白密切相关，两者通过多种信号途径相互作用，从而诱导肿瘤细胞迁移和转移。

3. DDR1与结肠癌：何苗等[23]的研究显示，DDR1a高表达于结肠癌细胞株，且与MMP-2和MMP-9活性呈正相关。进一步研究[24]发现，DDR1各亚型在不同结肠癌细胞株中的表达不同。DDR1a和DDR1b在结肠癌细胞株Colo678、Colo320、SW48和HCT116中相对高表达，在WiDr、Colo205和Caco2中相对低表达，在Colo206F细胞中甚至不表达DDR1a和DDR1b，仅表达DDR1d和DDR1e。推测在不同微环境中，不同肿瘤的发生、发展可能受DDR1不同亚型调控。

4. DDR1与其他消化系统肿瘤：Nemoto等[25]的研究显示，DDR1在食管癌尤其在浸润性病灶和淋巴结转移组织中表达增高。李超等[26]通过多因素分析表明，DDR1阳性表达率和TNM分期均为食管鳞癌预后的独立危险因素。余建杰等[27]的研究表明，DDR1a在胃癌组织中的阳性表达率显著高于癌旁正常组织，尤其在Ⅲ～Ⅳ期、直径大于5 cm、伴有淋巴结转移的胃癌组织中，DDR1a表达显著增高。Gu等[28]的研究显示，与癌旁组织相比，胆管细胞癌组织中DDR1表达高磷酸化水平，可能与诱导癌细胞转化相关。上述研究虽已表明DDR1在多种恶性肿瘤中异常表达，但具体作用机制仍有待进一步研究证实。

四、DDR1在肿瘤中的治疗

Kim等[29]发现了一种选择性DDR1抑制剂DDR1-IN-1，其可与“DFG-out”(DFG，Asp-Phe-Gly)构象结合，抑制DDR1自身磷酸化。该研究团队进一步对结肠癌细胞研究发现，PI3K/mTOR双抑制剂GSK2126458可明显增强DDR1-IN-1对癌细胞的抗增殖能力。因此认为DDR1-IN-1可针对性地作用于DDR1，有望成为DDR1过表达或突变的肿瘤治疗探针。Elkamhawy等[30]的研究发现，含有喹唑啉的KST9046能通过构象改变，选择性地抑制DDR1激酶，从而抑制肿瘤细胞增殖，该研究提出KST9046有望成为安全有效的抗癌药物用于肿瘤治疗。

五、结语

DDR1作为一种RTKs在诸多消化系统肿瘤中表达异常，通过多种信号途径与胶原蛋白相互作用，参与肿瘤的生长、浸润、转移等过程。目前已发现针对DDR1作用的选择性抑制剂，但治疗效果尚未明确，有待进一步行动物实验和临床试验证实，明确其在肿瘤治疗方面的作用机制和临床效果，为抗肿瘤药物和肿瘤联合治疗的研究提供新方向。此外，由于DDR1分为5种亚型，应明确不同消化道肿瘤的DDR1亚型，了解各种亚型在不同肿瘤中的致癌机制，从而有助于肿瘤抑制剂的研制，并为肿瘤的基因治疗、靶向治疗提供新线索。

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(2015-07-07收稿；2015-07-28修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.011

Expression and Significance of Discoidin Domain Receptor 1 in Tumors of Digestive System

YANGJiachun,MENGYanni,XULeiming.

DepartmentofGastroenterology,XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200092)

Correspondence to: XU Leiming, Email: leiming.xu@aliyun.com

AbstractDiscoidin domain receptor 1(DDR1)is a kind of receptor tyrosine kinases (RTKs), which is expressed abnormally in many tumors. It is involved in the development, invasion and metastasis process of tumors and may become a potential target of tumor therapy. This article reviewed the expression and significance of DDR1 in tumors of digestive system.

Key wordsDiscoidin Domain Receptor 1;Digestive System Neoplasms;Neoplasm Invasiveness;

*本文通信作者，Email: leiming.xu@aliyun.com