转移性结直肠癌分子靶向治疗的策略和思考

陈佳艳　唐　曦

复旦大学附属华东医院肿瘤科(200040)



·特约文稿·

转移性结直肠癌分子靶向治疗的策略和思考

陈佳艳唐曦*

复旦大学附属华东医院肿瘤科(200040)

摘要结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，转移性结直肠癌预后较差，单纯化疗的总生存期仅为1～1.5年。近年来，以血管内皮生长因子和表皮生长因子受体为作用靶点的分子靶向治疗已在临床上广泛用于治疗转移性结直肠癌，并且成为近期研究的热点。本文就转移性结直肠癌分子靶向治疗的策略展开思考。

关键词结直肠肿瘤；肿瘤转移；分子靶向治疗；血管内皮生长因子类；受体，表皮生长因子

Vascular Endothelial Growth Factors;Receptor, Epidermal Growth Factor

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是人类最常见的恶性肿瘤之一，男女性发病率在全球恶性肿瘤发病率中均位居第3位[1]。我国CRC的发病形势亦非常严峻，估计每年约有37.6万新发病患者[2]。尽管手术方式不断改进，放疗手段、化疗药物不断更新，但转移性CRC(metastatic colorectal cancer, mCRC)的预后情况仍不乐观，肝、肺是最常见的肿瘤转移部位，转移性CRC患者的5年生存率仅为13%[1]。20世纪末至21世纪初，mCRC一线单药化疗的总生存期(overall survival)仅为1年左右，随着两药甚至三药联合化疗的应用，总生存期延长至18个月左右。近年研究显示，分子靶向药物联合化疗可将mCRC患者的总生存期延长至30个月左右。因此，分子靶向药物为mCRC的治疗翻开了崭新的一页，改善了患者的预后，为mCRC的精准治疗开辟了广阔的前景。

目前已批准用于mCRC的靶向药物包括：以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物和以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为靶点的单克隆抗体。本文就mCRC的分子靶向治疗的策略作一阐述。

一、针对VEGF信号转导通路的分子靶向药物

1971年，美国国家科学院院士、哈佛医学院教授Judah Folkman提出肿瘤的发生、发展与血供密切相关的假说，以及针对肿瘤血管形成控制肿瘤发展的理念。20世纪90年代，美国Genetech公司的Napoleone Ferrara 首先发现并克隆出VEGF，这项发明直接造就了血管再生抑制剂贝伐珠单抗(bevacizumab)的诞生。VEGF是人体内促进新生血管形成的一种内源性蛋白质，为肿瘤血管生成的关键驱动因素，而血管生成是肿瘤发生和维持的基本过程。针对VEGF信号转导通路的分子靶向药物可抑制肿瘤新生血管，使肿瘤血管正常化。该类药物主要分为两种：一种是特异性结合VEGF配体的单克隆抗体，以贝伐珠单抗和阿柏西普(aflibercept)为代表；另一种是特异性阻断VEGFR的靶向药物，包括雷莫芦单抗(ramucirumab)和瑞戈非尼(regorafenib)。针对VEGF信号转导通路的靶向药物最常见的不良反应有高血压、动脉和静脉血栓形成、蛋白尿或肾病综合征、出血风险增加、伤口愈合延迟、诱发左心室射血分数(LVEF)下降等，但这些不良反应在停药或经相应治疗后大都可以控制。

1. 贝伐珠单抗：2004年2月获得美国食品药品管理局(FDA)批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。贝伐珠单抗是一种重组人单克隆IgG1抗体，可特异性结合并阻断VEGF-A，通过抑制肿瘤血管生成发挥作用。贝伐珠单抗目前在临床上已广泛应用于mCRC晚期一线、维持、跨线治疗。

“NO16966”研究[3]是贝伐珠单抗一线治疗mCRC的重要临床研究。该研究比较了以奥沙利铂为基础的化疗方案(XELOX、FOLFOX4)联合贝伐珠单抗(试验组)或安慰剂(对照组)一线治疗mCRC患者的无进展生存期(progression free survival, PFS)。研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗可显著改善PFS，按意向治疗分析(ITT)人群中，试验组和对照组PFS分别为9.4和8.0个月(P=0.002 3)；持续治疗人群中，试验组和对照组PFS分别为 10.4和7.9个月(P<0.000 1)。该研究两组总生存期分别为21.3和19.9个月，试验组有延长趋势，但差异无统计学意义(P=0.076 9)。

“OPTIMOX1、2”研究[4-5]提出了mCRC化疗的“go and stop”概念，从而也提出了维持治疗的理念。贝伐珠单抗在mCRC的维持治疗中亦显示出延缓疾病进展的优势。“CAIRO3”研究[6]中，558例mCRC患者接受6个周期XELOX+贝伐珠单抗的一线治疗，将疗效评估为疾病稳定(stable disease, SD)/完全缓解(complete response, CR)/部分缓解(partial response, PR)的患者随机分为卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗组和单纯观察组。至第一次疾病进展(progressive disease, PD)的时间定义为PFS1，第一次PD后再次使用XELOX+贝伐珠单抗治疗，至第二次PD的时间定义为PFS2。TT2PD(time to 2PD)定义为从随机分组至包括PFS1之后给予XELOX+贝伐珠单抗在内的任何治疗进展的时间。结果显示，无论是PFS1、PFS2还是TT2PD，维持治疗组较之观察组均有显著改善，分别为：PFS1 8.5和 4.1个月，P<0.000 1；PFS2 11.7和8.5个月，P<0.000 1；TT2PD 13.9和11.1个月，P<0.000 1。因此，氟尿嘧啶类药物联合贝伐珠单抗可用于mCRC的维持治疗，延缓疾病进展，且不显著增加不良反应、降低生活质量。

由于贝伐珠单抗的作用机制是抑制肿瘤血管生成，作用于肿瘤微环境，并不直接作用于肿瘤细胞，因此不易出现肿瘤细胞耐药，为其跨线治疗提供了理论依据。“ML18147”研究[7]是全球首项使用分子靶向药物跨线治疗mCRC的Ⅲ期临床随机、对照试验。在该研究中，820例在停用一线化疗方案联合贝伐珠单抗治疗后3个月内疾病进展的mCRC患者被随机分组，并分别接受二线化疗方案或化疗联合贝伐珠单抗治疗，二线化疗方案与一线化疗方案进行交叉。结果显示，联合治疗组和单纯化疗组患者的总生存期分别为11.2和9.8个月(P=0.006 2)，PFS分别为5.7和4.1个月(P<0.000 1)。该研究证实，mCRC患者在接受贝伐珠单抗联合一线化疗治疗后疾病进展时，继续使用贝伐珠单抗联合二线化疗仍可获益。

2. 阿柏西普：是一种重组人融合蛋白，可与循环中的VEGF紧密结合，使其不能与细胞表面受体相互作用，可抑制VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子(placenta growth factor)，从而达到抑制血管生长的目的，比目前可用的抗血管生成药物如贝伐珠单抗有更广泛的作用机制。

“VELOUR”是一项Ⅲ期随机对照研究[8]，该研究结果的首次公布是在2011年世界胃肠肿瘤大会上。在“VELOUR”研究中，经以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗失败的1 226例mCRC患者被随机分组并分别接受FOLFIRI方案联合阿柏西普(试验组)或安慰剂(对照组)治疗。结果显示，无论是PFS还是总生存期，试验组较之对照组均有显著改善。试验组和对照组PFS分别为6.9和4.7个月(P=0.000 07)，总生存期分别为13.5和12.1个月(P=0.003 2)。基于“VELOUR”研究数据，阿柏西普已于2012年被美国FDA批准用于联合FOLFIRI方案二线治疗mCRC患者。

3. 雷莫芦单抗：是一种人IgG1单克隆抗体，能特异性阻断VEGFR-2以及下游血管生成相关通路，进而抑制肿瘤血管生成。

“RAISE”研究[9]共纳入1 072例在贝伐珠单抗联合FOLFOX方案一线化疗期间或之后进展的mCRC患者，随机接受雷莫芦单抗(试验组)或安慰剂(对照组)联合FOLFIRI方案化疗。结果显示，试验组总生存期较对照组延长1.6个月(分别为13.3和11.7个月，P=0.021 9)，PFS较对照组延长1.2个月(分别为5.7和4.5个月，P=0.000 5)。基于“RAISE”研究，2015年4月美国FDA批准雷莫芦单抗可联合FOLFIRI方案化疗用于贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗期间或治疗后出现疾病进展的mCRC患者。

4. 瑞戈非尼：是一种新型口服多靶点蛋白激酶抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管形成和调控肿瘤微环境，具有良好的抗肿瘤活性。

“CORRECT”研究[10]是一项全球多中心Ⅲ期临床研究，比较了瑞戈非尼和安慰剂分别联合最佳支持治疗在经多线标准治疗方案失败的mCRC患者中的疗效。结果显示，瑞戈非尼治疗组和安慰剂组的总生存期分别为6.4和5个月(P=0.005 2)，治疗组死亡风险下降23%。基于该研究数据，2012年9月美国FDA批准瑞戈非尼用于治疗经多线标准治疗方案治疗失败的mCRC患者。在亚洲患者中进行的“CONCUR”研究[11]设计与“CORRECT”研究相似。该研究入组204例mCRC患者，研究结果与“CORRECT”研究一致，瑞戈非尼治疗组总生存期较安慰剂组延长 2.5个月(8.8和6.3个月)，死亡风险下降45%(P=0.000 16)。

二、针对EGFR信号转导通路的分子靶向药物

EGFR的下游信号转导通路主要涉及K-ras、N-ras、Braf、PIK3CA等信号位点，以EGFR为靶点的药物能通过作用于EGFR及其下游信号转导通路而促进细胞周期停滞和细胞凋亡。对抗EGFR治疗获益人群的认识是在临床研究中逐渐形成的。在晚期CRC发展过程中，如K-ras、N-ras基因发生突变，则肿瘤细胞将自我发展而不再受EGFR调控。在所有mCRC患者中，约40% K-ras基因为突变型(外显子2)，其中约15%存在新的ras基因突变(K-ras外显子3、4突变和N-ras外显子2、3、4突变)[12]。针对EGFR信号转导通路的靶向药物最常见的不良反应包括皮肤毒性、腹泻、间质性肺炎等。这些不良反应通过对症治疗，患者大多可耐受。

1. 西妥昔单抗(cetuximab)：是针对EGFR的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和VEGF产生。

“CRYSTAL”研究[12]是一项比较西妥昔单抗联合FOLFIRI方案与单用FOLFIRI方案一线治疗mCRC患者疗效的Ⅲ期临床试验。在K-ras基因野生型患者中，联合治疗组和单纯化疗组客观缓解率(objective response rate, ORR)、PFS和总生存期分别为57.3%和39.7%(P<0.001)、9.9和8.4个月(P=0.001 2)、23.5和 20.0个月(P=0.009 3)。而在K-ras基因突变型患者中，联合治疗组和单纯化疗组ORR和PFS并无明显差异，分别为36%和40%(P=0.46)、7.6和8.1个月(P=0.75)，联合治疗组甚至有获益受损趋势。进一步对该组患者行全ras基因状态检测，发现其中14.7%存在新的ras基因突变，对这部分患者重新进行分析，发现全ras基因野生型mCRC患者的生存获益较K-ras野生型患者更显著，全ras野生型联合治疗组总生存期较单纯化疗组延长达8.2个月(分别为28.4和20.2个月，P=0.002 4)。该研究证实，西妥昔单抗联合化疗可提高K-ras以及全ras野生型患者的ORR，延长PFS和总生存期，推荐西妥昔单抗与化疗联合应用于全ras野生型mCRC患者的一线治疗。“OPUS”研究[13]是一项比较西妥昔单抗联合应用FOLFOX4方案与单用FOLFOX4方案一线治疗mCRC患者疗效的Ⅱ期临床试验。该研究结果与“CRYSTAL”研究一致。因此，临床上不推荐K-ras或N-ras突变型mCRC患者使用抗EGFR单抗。

2. 帕尼单抗(panitumumab)：是完全人源化的IgG2单克隆抗体，与EGFR具有高亲和性，没有任何鼠蛋白，因此可在提供有效治疗的同时减少免疫应答。

“PRIME”研究[14]是一项比较帕尼单抗联合FOLFOX4方案化疗与单用FOLFOX4方案一线治疗K-ras野生型mCRC患者疗效的Ⅲ期临床研究。结果发现，K-ras野生型mCRC患者联合治疗组PFS较单纯化疗组显著延长，两组分别为10.0和8.6个月(P=0.01)；总生存期亦有所延长，两组分别为23.8和19.4个月(P=0.03)。相反，在K-ras突变型mCRC患者中，联合治疗组PFS和总生存期均低于单纯化疗组，两组PFS分别为7.4和9.2个月(P=0.02)，总生存期分别为15.5和19.2个月(P=0.14)。对“PRIME”研究数据的再分析也显示，全ras野生型患者联合治疗组和单纯化疗组总生存期分别为26和20.2个月，两组间差异增至5.8个月。

在所有mCRC患者中，约60% K-ras基因为野生型(外显子2无突变)，其中约10%存在新的ras基因突变(K-ras外显子3、4突变和N-ras外显子2、3、4突变)。对全ras野生型mCRC患者而言，化疗联合抗EGFR单抗治疗具有生存益处。

三、分子靶向药物一线治疗的选择

目前，两大类分子靶向药物在mCRC患者的治疗中均具有十分重要的地位。对于全ras基因突变型患者，选择抗VEGF药物显然是更好的选择。但对于全ras基因野生型患者，不同靶向药物的疗效孰优孰劣尚有待明确。以下几项临床研究针对靶向药物一线治疗头对头的疗效比较具有一定临床指导作用。

“FIRE-3”研究[15]是一项随机Ⅲ期研究，比较了西妥昔单抗和贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗K-ras野生型mCRC患者的ORR。两组间ORR和PFS均无明显差异，ORR分别为西妥昔单抗组62%，贝伐珠单抗组58%(P=0.18)；PFS分别为西妥昔单抗组10.0个月，贝伐珠单抗组10.3个月(P=0.55)。但西妥昔单抗组总生存期较贝伐珠单抗组显著延长，两组分别为28.7和25个月(P=0.017)。而在全ras野生型患者中，西妥昔单抗组总生存期延长更为显著，两组分别为33.1和25个月(P=0.005 9)。该研究最终虽然意外地发现总生存期具有统计学差异，但原先设定的主要研究终点ORR却是阴性结果，因此该研究结果还有待其他大型临床研究证实。

“CALGB/SWOG 80405”研究[16]是另一项大型随机Ⅲ期研究，比较了K-ras野生型mCRC患者中贝伐珠单抗和西妥昔单抗联合FOLFIRI/FOLFOX方案一线治疗的总生存期。结果显示，贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组总生存期分别为29.04和29.93个月(P=0.34)，PFS分别为10.84和10.45个月(P=0.493)。进一步分析该研究中的全ras野生型患者，总生存期仍然为阴性结果。

“PEAK”研究[17]是一项随机Ⅱ期研究，比较了K-ras野生型mCRC患者帕尼单抗和贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案一线治疗的PFS。结果显示，帕尼单抗组和贝伐珠单抗组PFS分别为10.9和10.1个月(P=0.353)，总生存期分别为34.2和24.3个月(P=0.009)。一线化疗联合帕尼单抗与联合贝伐珠单抗相比，主要研究终点PFS未见明显差异，但总生存期有近10个月的优势。研究者认为，此种PFS与总生存期结果的不一致性可能是由后续治疗交叉所致。

此外，一项包含“FIRE-3”、“PEAK”和“CALGB/SWOG 80405”研究在内的对K-ras野生型mCRC患者一线选择抗EGFR治疗还是抗VEGF治疗的meta分析[18]显示，一线抗EGFR治疗与抗VEGF治疗相比ORR(OR 1.31，95%CI：1.09～1.58，P=0.004)、总生存期(HR 0.79，95% CI：0.65～0.97，P=0.026)显著提高，但未能提高PFS(HR 1.03，95% CI：0.93～1.13，P=0.61)。对于全ras基因野生型患者而言，上述差异更为显著：ORR，OR 1.46，95%CI：1.13～1.90，P=0.004；总生存期，HR 0.77，95% CI：0.63～0.95，P=0.016；PFS，HR 0.92，95% CI：0.71～1.18，P=0.50。提示在全ras野生型患者中，一线抗EGFR治疗ORR略优于抗VEGF治疗。但上述三项研究中，“PEAK”研究为Ⅱ期研究，“FIRE-3”和“CALGB/SWOG 80405”均为meta分析期研究，后两者研究终点设计不尽相同，且其主要研究终点均为阴性结果，因此这篇meta分析的数据分析结果仍有待商榷。

临床实践中，对于全ras野生型mCRC患者，一线治疗应选择抗EGFR治疗还是抗VEGF治疗，医师仍应根据患者具体情况采用个体化治疗方案，才能做到精准治疗。

综上所述，目前分子靶向药物已广泛应用于晚期CRC的一线、二线、三线甚至维持和跨线治疗，靶向药物的应用提高了mCRC的疗效，使患者得到明显的生存获益。基于分子标记物筛选靶向治疗的有效人群将是未来临床治疗研究的发展方向，这样才能真正做到个体化精准医疗。

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(2016-03-17收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.001

Strategy and Hypothesis of Molecular Targeted Therapy for Metastatic Colorectal Cancer

CHENJiayan,TANGXi.

DepartmentofOncology,HuadongHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai(200040)

Correspondence to: TANG Xi, Email: olivia9tang@126.com

AbstractColorectal cancer is one of the most commonly seen malignant tumors, and the metastatic colorectal cancer is of poor prognosis. The median overall survival for chemotherapy is only 1-1.5 years. Recently, molecular targeted therapy targeting at vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor was used widely for metastatic colorectal cancer and becoming a hot spot of related researches. This article focused on the strategy and hypothesis of molecular targeted therapy for treatment of metastatic colorectal cancer.

Key wordsColorectal Neoplasms;Neoplasm Metastasis;Molecular Targeted Therapy;

*本文通信作者，Email: olivia9tang@126.com