慢性胰腺炎疼痛治疗的研究进展

李　涛　金　正　卢　祎　龚　彪



慢性胰腺炎疼痛治疗的研究进展

李涛金正卢祎龚彪

慢性胰腺炎(CP)是一种持续进展的非自限性疾病，主要以炎性反应、纤维化、胰腺腺泡及胰岛细胞的缺失为特征。持久反复的疼痛是CP患者最突出的临床表现，减轻疼痛、提高生活质量仍是临床医生所面临的巨大挑战。目前临床上尚无根治性治疗手段，治疗目标往往围绕缓解疼痛来进行，主要治疗手段包括内科药物治疗、内镜治疗及手术治疗。此文就CP疼痛的治疗进展作一综述。

慢性胰腺炎；疼痛；治疗

慢性胰腺炎(CP)是一种由多种原因导致的胰腺组织进行性破坏的炎性疾病，最终可引起胰腺内外分泌功能不全，部分患者甚至可进展为胰腺癌。有研究报道85%～90%的CP患者有明显的腹痛[1]。持续的疼痛往往导致患者的生活质量受到显著影响，是大部分患者就诊的主要原因。目前临床上尚无针对CP的根治性治疗手段，治疗目标往往围绕缓解疼痛来进行[2]。然而CP患者的疼痛如同该疾病本身一样，目前尚无确切的治疗方法，一直是临床研究的重点。传统观点认为，CP的病理生理机制主要是长期饮酒、胆道系统疾病等多种因素作用于胰腺实质，引起胰腺内压升高，进而导致胰腺组织缺血并引发炎性反应，因此患者的疼痛可能在很大程度上与胰管内高压有关。但临床上许多患者通过体外冲击波碎石术(ESWL)或经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)使胰管减压后，腹痛仍未缓解。随着研究的深入，近年来一系列新的治疗方法被相继提出，本文就CP患者的疼痛治疗的研究进展作一综述。

1　内科治疗

内科治疗一般是临床上首选的治疗方法，目前常用的相关治疗药物如下。

1.1止痛药物

CP一旦被确诊，首先患者需要严格控制烟酒摄入，并且需要镇痛药物的长期维持治疗。对于镇痛药物的选择，世界卫生组织(WHO)提出了镇痛阶梯疗法[3]。目前在许多西方国家，长期使用鸦片类制剂治疗CP患者的疼痛非常普遍，尽管吗啡及其类似物的镇痛效果很好，但应避免将其作为一线药物使用，因为长期服用可导致成瘾及痛觉过敏，加重疼痛症状[4-5]。Sheen等[6]的研究发现吗啡和可待因能引起肥大细胞的激活和脱颗粒，甚至可引起患者炎性反应和疼痛加重。Wilder-Smith等[7]报道，尽管曲马多是低效的选择性阿片受体激动剂，但因其止痛效果显著，并且其引起的胃肠道不良反应较小，发生药物依赖的可能性也较小，故可在临床上用于治疗CP患者的疼痛。除此之外，一些非选择性药物如5-羟色胺再摄取抑制剂也越来越受欢迎，它们已成功用于缓解CP及其他慢性疼痛的疾病。对于一部分持续性剧痛的CP患者，Desai[8]报道丁丙诺啡(硬膜外)和芬太尼(经皮)也是较好的选择。

1.2胰酶治疗

胰酶用于治疗CP患者的疼痛已被广泛应用于临床，有研究报道，胰酶中的胰蛋白酶会抑制十二指肠胆囊收缩素受体的激活，进而反馈抑制食物诱导的回路，减少胰腺的分泌，降低胰腺内的压力，从而缓解患者的疼痛[9-10]。胰酶治疗尤其适用于餐后疼痛的患者。此外，补充胰酶对治疗CP患者的腹泻、消化不良等都有积极作用，且其不良反应较小。Lieb等[11]认为，胰酶治疗的疗程通常为6～8周，若治疗无效则应停用。服用胰酶制剂通常需要与质子泵抑制剂(PPI)或H2受体阻滞剂联合使用，以防止这些胰酶制剂在胃内被胃酸分解，从而提高胰酶治疗的疗效。奥曲肽作为人工合成的天然生长抑素衍生物，具有抗炎和保护胰腺细胞的作用[12]。Lieb等[13]报道长效奥曲肽肌内注射能有效缓解CP患者的腹痛。临床上通常将奥曲肽与胰酶制剂联合使用，能有效缓解CP患者的腹痛。笔者认为，针对目前CP疼痛的药物治疗现状，单一药物治疗的疗效可能欠佳，针对不同个体，可考虑药物联合治疗，以取得更好的疗效。

1.3抗氧化剂治疗

氧化应激的增加可能是CP发生的机制之一。抗氧化剂微量元素治疗CP的主要目的是为转硫作用途径提供甲基和硫醇，这对于保护对抗活性氧(ROS)系统的激活是非常有必要的，它对于减轻CP患者的疼痛有非常大的意义。研究表明CP患者的抗氧化能力受损，这可能是导致患者机体氧化状态升高的一个重要原因。正常人群通过日常饮食补充人体所需的抗氧化剂，并且还可摄入多种用以合成细胞内抗氧化酶的辅助因子。然而CP患者因餐后腹痛加重而导致进食量明显不足，加之胰腺内外分泌功能受损造成摄入的食物不能充分地被消化和吸收，从而导致机体所需的营养物质缺乏，因此补充抗氧化剂治疗有望缓解CP患者的氧化负担和临床症状。Bhardwaj等[14]给予CP患者复方抗氧化剂补充制剂(包括硒、抗坏血酸、β-胡萝卜素、α-生育酚和蛋氨酸)治疗后，接受抗氧化剂补充治疗的患者机体内抗氧化剂水平得到显著的改善，疼痛明显减轻，约1/3的患者疼痛甚至得以消除。据研究报道，印度和西班牙已使用一种由蛋氨酸、有机硒、抗坏血酸等多种抗氧化成分组成的鸡尾酒疗法治疗CP患者的疼痛，取得了良好的疗效[15-17]。理论上，补充抗氧化剂治疗可缓解CP氧化负担从而改善临床症状，缓解疼痛，从临床实践中观察，补充复方抗氧化剂治疗CP患者的疼痛疗效更好，然而未来还需要进行更大规模的临床试验来明确抗氧化剂治疗CP的效果及其远期疗效。

2　内镜治疗

20世纪末内镜介入技术的飞速发展为CP的诊断和治疗提供了新的途径。内镜治疗的主要目的是减轻患者疼痛及治疗局部并发症。尽管有研究表明，外科手术治疗在缓解疼痛方面明显优于内镜介入，但内镜介入治疗具有创伤小、恢复时间短等优点，目前仍是CP治疗的首选。在CP患者中大约有50%患者存在主胰管炎性狭窄或胰管结石，其部位通常位于胰头部，胰管狭窄或结石可导致胰液排出受阻、胰管及胰腺实质高压、胰腺腺体结构和功能受损，与CP患者疼痛症状的发生密切相关。内镜下通常采用球囊扩张或胰管支架的方法解除狭窄以降低胰腺内压力，从而减轻患者疼痛，延缓病情进展。对于单纯性狭窄的患者，可通过乳头肌切开或进一步行狭窄扩张及支架植入以解除梗阻。对于胰管狭窄伴发结石者，可行ERCP胰管取石、胰管扩张及支架植入等，可有效解除梗阻。内镜治疗解除胰管梗阻的成功率可达80%以上，治疗后疼痛缓解率达50%～80%。Clarke等[18]的回顾性研究报道，约50%的CP患者经内镜治疗后疼痛得以缓解，疗效欠佳的患者后续已行外科手术治疗。然而对于CP患者疼痛的治疗仍应严格掌握内镜治疗适应证，通常对于靠近胰头部的结石或狭窄病变，内镜治疗的成功率高、疗效好，ERCP应作为首选的治疗方式；而对于远离胰头部的多发结石或狭窄，内镜治疗的技术难度较大、安全性也降低，需慎行ERCP。此外，对于一些孤立性的狭窄性病变，术前需仔细检查以排除肿瘤。CP患者常伴发胰管结石，可导致胰腺内压力升高，引起胰腺组织缺血，促使病情进展，加剧患者疼痛。近年来随着内镜技术的发展，对于不能用常规方法顺利取石的患者可行ESWL，碎石后的结石碎片通常只有数毫米大小，一般可用网篮取出，甚至有些可自行排出[19]，对于单纯的体积较小的胰管结石，ERCP通常能成功完成引流，对于体积较大的结石和复杂结石，往往需要ERCP联合ESWL治疗，能解决绝大多数患者的胰液引流受阻和胰管高压问题，进而缓解患者的临床症状。此外，对于CP患者的疼痛还可采用腹腔神经丛阻滞(CPB)治疗，在超声内镜(EUS)引导下向腹腔神经节方向注射药物以达到神经阻滞的目的。多项研究结果显示，经CPB积极治疗后，患者的疼痛缓解率约达50%，但其长期的疗效欠佳，多数患者在短期内疼痛容易复发[20-21]。综上所述，内镜(ERCP、ESWL和EUS等)治疗CP创伤小，对CP并发胰管结石、狭窄、胰腺假性囊肿及继发胆道梗阻安全有效，能有效缓解患者疼痛。但内镜治疗需要患者长期多次住院，且所需治疗费用较高，因此在治疗时应对患者进行适当的筛选，术前对患者进行充分的评估，针对患者自身情况进行合理有效的治疗。

3　外科治疗

顽固性腹痛的CP患者对阿片类药物长期依赖或用量逐渐增加，使得生活质量受到严重影响，可考虑外科手术治疗。外科治疗可有效缓解患者疼痛，同时可尽可能保留更多的胰腺内外分泌功能，改善患者的生活质量。目前CP的手术方式可分为神经切断术、胰管引流术、胰腺切除术和联合手术(胰腺切除+引流术)4大类。神经切断术主要是以缓解疼痛为目的，但远期止痛效果不理想，目前应用较少。胰管引流术以Partington术为代表，其操作简单，可最大限度地保留胰腺功能，并发症较少。胰腺切除术是CP外科治疗的传统方法，包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、胰腺中段切除术及全胰切除术。然而外科手术作为一种有创操作，必然会对胰腺组织及其功能造成一定程度的损伤，因此在考虑选择外科治疗时应对患者自身情况进行综合评价，更要兼顾手术治疗的安全性及有效性。

4　小结

综上所述，长期缓解疼痛、改善胰腺的内外分泌功能、提高患者的生活质量是CP治疗的主要目标。然而实现这些目标是放射科、疼痛科、消化科以及外科医生所面临的共同挑战，目前任何单一治疗都具有局限性。因此临床治疗上逐渐形成了以逐步升级的微创治疗为宗旨的M-E-E-S(Medicine-ESWL-Endotherapy-Surgery)CP综合治疗体系，即采用创伤较小的治疗方法缓解症状、改善预后。CP疼痛治疗应通过内科、外科、内镜、麻醉及营养等多学科合作，制订最佳治疗方案，从而降低腹痛发作频率及程度，提高患者的生活质量。随着CP疼痛研究的深入，新的治疗方案被不断应用于临床，相信在不久的将来，对于CP疼痛的治疗能获得新突破。

1 Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, et al. Chronic Pancreatitis[J]. Lancet, 2011, 377: 1184-1197.

2 Puylaert M, Kapural L, Van Zundert J, et al. Pain in chronic pancreatitis[J]. Pain Pract, 2011, 11: 492-505.

3 Cancer pain relief and palliative care. Report of a WHO Expert Committee[J].World Health Organ Tech Rep Ser, 1990, 804: 1-75.

4 Olesen SS, Bouwense SA, Wilder-Smith OH, et al. Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial[J]. Gastroenterology, 2011, 141: 536-543.

5 Lee M, Silverman SM, Hansen H, et al. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia[J]. Pain Physician, 2011, 14: 145-161.

6 Sheen CH, Schleimer RP, Kulka M. Codeine induces human mast cell chemokine and cytokine production: involvement of G-protein activation[J]. Allergy, 2007, 62: 532-538.

7 Wilder-Smith CH, Hill L, Osler W, et al. Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis[J]. Dig Dis Sci, 1999, 44: 1107-1116.

8 Desai PM. Pain relief in chronic pancreatitis with epidural buprenorphine injection[J]. Indian J Gastroenterol, 1997, 16: 12-13.

9 Brown A, Hughes M, Tenner S, et al. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 1997, 92: 2032-2035.

10 Shafiq N, Rana S, Bhasin D, et al. Pancreatic enzymes for chronic pancreatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009, (4): CD006302.

11 Lieb JG 2nd, Forsmark CE. Review article: pain and chronic pancreatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29: 706-719.

12 Theodoropoulou M, Stalla GK. Somatostatin receptors:from signaling to clinical practice[J]. Front Neuroendocrinol, 2013, 34: 228-252.

13 Lieb JG 2nd, Shuster JJ, Theriaque D, et al. A pilotstudy of octreotide LAR vs. octreotide tid for pain and quality of life in chronic pancreatitis[J]. JOP, 2009, 10: 518-522.

14 Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, et al. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief inpatients with chronic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2009, 136: 149-159.

15 Kirk GR, White JS, McKie L, et al. Combined antioxidant therapy reduces pain and improves quality of life in chronic pancreatitis[J].J Gastrointest Surg, 2006, 10: 499-503.

16 Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, et al. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2009, 136: 149-159.

17 Siriwardena AK, Mason JM, Sheen AJ, et al. Antioxidant therapy does not reduce pain in patients with chronic pancreatitis: the ANTICIPATE study[J]. Gastroenterology, 2012, 143: 655-663.

18 Clarke B, Slivka A, Tomizawa Y, et al. Endoscopic therapy is effective for chronic pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10: 795-802.

19 Hu LH, Liao Z, Li ZS. Spontaneous clearance of pancreatic stones[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: e9-e10.

20 Puli SR, Reddy JB, Bechtold ML, et al. EUS-guided celiac plexus neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain: a meta-analysis and systematic review[J]. Dig Dis Sci, 2009, 54: 2330-2337.

21 Kaufman M, Singh G, Das S, et al. Efficacy of endoscopic ultrasound-guided celiac plexus block and celiac plexus neurolysis formanaging abdominal pain associated with chronic pancreatitis and pancreatic cancer[J]. J Clin Gastroenterol, 2010, 44: 127-134.

(本文编辑：林磊)

200025上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内镜中心

龚彪，Email: gbercp616@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.02.004

2015-09-16)