细胞内吞和自噬对MMPs调节的研究进展

张晓毅，余文敏，刘蕾，陈平圣

(东南大学医学院 病理学与病理生理学系，江苏 南京　210009)



细胞内吞和自噬对MMPs调节的研究进展

张晓毅，余文敏，刘蕾，陈平圣

(东南大学医学院 病理学与病理生理学系，江苏 南京210009)

[摘要]真核细胞以一种复杂而高效的膜转运网络维持细胞内外物质循环和新旧更替。Rab蛋白做为全局性调节因子，参与从膜发生、成熟到膜融合的几乎所有步骤，将各种膜转运形式如内吞和自噬等联系在一起。内吞能够调节细胞表面分子的分布和功能状态，而进入胞浆的蛋白可经由内吞体循环，或者在自噬小体作用下被降解利用，辅助细胞度过饥饿、缺氧等危机。基质金属蛋白酶(MMPs)在细胞表面的分布和活性受到内吞调节，并且MMPs在细胞内循环和运输与Rab蛋白关系密切。在本文作者简要回顾细胞内吞和自噬的内在关联，阐述膜结构变动对MMPs分布和功能状态的调节作用。

[关键词]内吞; 自噬; Rab蛋白; 基质金属蛋白酶; 膜结合型基质金属蛋白酶

在肿瘤研究领域，基质金属蛋白酶(MMPs)调节细胞外基质、促进肿瘤细胞浸润和转移是公认的指导原则，但过去15年，有超过50种广谱MMPs抑制剂(TIMPs)用于肿瘤临床试验，却未能取得预期效果[1]。除临床试验设计本身外，MMPs/TIMPs调节系统的复杂性是重要原因之一。MMPs和TIMPs动态平衡并不单纯控制细胞外基质构建，也并非所有MMPs都促进肿瘤侵袭。MMPs能够对包括基质蛋白在内的多种蛋白进行处理，调节细胞生长、凋亡和炎症等[2]，而TIMPs在特定条件下与MMPs结合，限制MMPs作用的发挥，反过来MMPs也可能影响TIMPs非蛋白分解依赖的作用[3]。

纤维化是肺、肝、肾等多种脏器发生慢性损伤后的共同病理通路，也是引起器官功能衰竭的重要原因[4- 5]。纤维化过程具有可逆性，直接或者间接调节MMPs和基质重构是治疗纤维化性疾病颇具潜力的靶点。但是，直接干预MMPs或其抑制剂治疗纤维化疾病的动物实验常常效果不佳，甚至和预期结果相悖[6- 7]。近年来，伴随着许多具有潜力的抗纤维化药物如LOXL2单克隆抗体、BMP- 7衍生物等已经或者正在进入临床试验[8]，我们在寄予希望的同时，对MMPs和细胞外基质调节进行更多具有创新性的研究将有助于面对未知的问题和挑战。真核细胞具有多种动态的膜型结构，有的长期存在，有的临时形成，并且以一种复杂而高效的膜转运网络将细胞各个成分有机联系在一起，例如典型的哺乳动物细胞，每小时有相当于50%~180%面积的细胞膜循环进出细胞[9]。Rab蛋白是一种小GTP酶，属于Ras样GTP酶超家族，参与从膜发生、成熟到膜融合的几乎所有步骤，在内吞体和自噬小体形成和成熟过程中发挥关键作用[10]。并且，MMPs，尤其是膜结合型基质金属蛋白酶(MT- MMPs)的胞外分布和胞内循环也离不开Rab蛋白的调节[11]。

1内吞和膜结构变化

1.1内吞系统

内吞途经包含循环回路、分解系统和衔接途经3种要素[9]。细胞膜、早期内吞体和循环内吞体组成循环回路，分解系统主要含溶酶体，而衔接途径负责将运输物和膜成分从循环回路输送到分解系统。循环回路发挥作用不依赖分解系统，而分解系统是细胞内物质分解的共用结构，不仅接收来自晚期内吞体的运输物，也分解来自成熟自噬小体的内容物。晚期内吞体既能够调节衔接途径，也调节反式高尔基体网(trans- Golgi network，TGN)向溶酶体输送膜成分和水解酶，维持循环回路和分解系统的稳定。目前认为，内吞循环回路不仅能够调节膜表面分子和离子通道等的分布，也能够影响细胞间连接分子，维持极性细胞顶端和基底端的极性，并且调节细胞的特化结构如原纤毛和顶端微绒毛的结构和功能状态[12]。

最近研究发现循环内吞体在自噬小体形成早期的某些阶段发挥重要作用。细胞膜上的两种ATG蛋白，即ATG9和ATG16L1，在参与自噬小体形成时分别经由不同的网格蛋白被膜小窝内化进入细胞，前者经由早期内吞体、循环内吞体到达自噬泡，后者越过早期内吞体，直接由细胞膜转运至循环内吞体，再到达自噬泡。这两种蛋白在到达循环内吞体时彼此独立，而在循环内吞体中含有两种蛋白的囊泡相互融合。SNARE VAMP3在ATG9- ATG16L1囊泡融合以及自噬小体生物合成中具有重要作用，并且ATG16L1- ATG9囊泡融合可能发生在自噬泡阶段以前[13]。

1.2Rab蛋白

Rab蛋白参与膜转运时受到多种上游因子调控，在胞质和膜结构之间循环利用。在Rab蛋白翻译完成后，由Rab护卫蛋白(REP)将其呈递给香叶酰香叶酰转换酶(RabGGT)，后者添加1~2个香叶酰香叶酰脂质到Rab的羧基端，形成含有异戊二烯基尾部结构。Rab蛋白如何靶向定位到特定膜结构并不完全清楚，可能需要GDI移位因子(GDFs)参与。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化GDP结合型Rab转化为GTP结合型Rab使其活化。活化的Rab蛋白与其效应因子相互作用特异性促进其各自途经的转运。GTP酶催化蛋白(GAP)与活化型Rab相互作用，使GTP水解为GDP，Rab回到失活状态。最后鸟嘌呤核苷酸分离抑制因子GDI使GDP结合型Rab从膜上分离，为新一轮循环做准备[14]。

Rab5贯穿早期内吞体从形成到成熟的各个阶段，并在早期内吞体向晚期内吞体转化中做为主要调节者。在早期内吞体演变阶段，胞浆中GDP结合型Rab5在Rabex- 5作用下活化为GTP结合型Rab5，并嵌入早期内吞体膜上发挥效应。内吞体成熟时，胞浆中Mon1/SAND- 1复合体联合Ccz1与Rab5、PtdIns(3)P和Rabex- 5结合，使Rabex- 5从膜上分离，终止Rab5活化。并且Mon1/SAND- 1- Ccz1复合体直接或者间接促进Rab7的募集与活化。其中，内吞体膜上PtdIns(3)P的浓度可能是Rab转换时间段的决定因素。

随着Rab5向Rab7转换，内吞体的特性也发生变化。内吞体变为椭圆形，腔内PH下降，PtdIns(3)P转变为PtdIns(3，5)P(2)。当内吞体获得与溶酶体融合的能力时也失去了接收内容物的能力，无法再进行同型融合。

2自噬和膜结构变化

2.1自噬概述

哺乳动物细胞通常发生基础水平的自噬，能够以最合理的方式分解胞内蛋白质和细胞器用于细胞生存和其它功能。自噬通路可在多种细胞危机下增强，例如营养耗竭、缺氧、细胞器受损或者病原体侵袭。不同形式的细胞危机能够特异性影响自噬，调整自噬的不同阶段。例如缺氧诱导的自噬，中度缺氧(0.1%~3%)通过HIF- 1途径诱导自噬，其中有HIF- 1靶基因BNIP3参与；严重缺氧(<0.1%)不依赖HIF- 1，而通过AMPK- mTOR途径和未折叠蛋白反应(UPR)途径诱导自噬[15]。自噬并非缺氧状态下活化的唯一通路，相反，缺氧状态下细胞的多条应答途径同时或者先后活化，它们之间可能以整合的关系存在。

2.2自噬小体发生

在酵母和哺乳动物细胞中自噬泡组装位点(PAS)，自噬相关蛋白(Atgs)等成分在磷脂酰肌醇- 3- 激酶(PI3K)参与下组装形成自噬小体的膜结构。例如内质网上富含磷脂酰肌醇- 3- 磷酸(PtdIns- 3- P)的欧米伽小体，Atgs在此组装形成自噬小体的界膜。另外，在饥饿刺激下线粒体的外膜也为自噬小体形成提供脂质等。除内质网和线粒体外，细胞膜成分也参与自噬小体形成，并且和网格蛋白调节的内吞关系密切。抑制网格蛋白调节的内吞或者破坏Atg16L与网格蛋白调节内吞的相互作用能够部分抑制PSA形成，提示细胞膜不仅为自噬小体提供构建材料，也可能经由内吞途径调节自噬过程。目前不清楚在何种刺激下细胞膜会成为自噬小体的主要参与者。

2.3自噬小体形成

自噬启动时Atg1/ULK复合体移动到PAS，联合Beclin1/PI3K复合体启动吞噬泡形成和延伸。前者位于mTORC1下游，营养正常时mTORC1使Atg13和ULK处于磷酸化状态。营养耗竭时mTORC1受到抑制，与ULK复合体分离，引起Atg13和ULK内特定残基去磷酸化，ULK活化并使Atg13其它残基和FIP200磷酸化，进而诱导自噬小体形成。Beclin1/PI3K复合体包含Beclin 1、Vps15、Vps34等，Vps34活化产生PtdIns- 3P，后者参与调节自噬小体形成的起始阶段。多种蛋白能够与Beclin1相互作用诱导或者抑制自噬，例如抗凋亡家族成员(Bcl- 2、Bcl- XL和Mcl- 1)通过它们的Bp结合凹槽与Beclin1的Bp域结合产生抑制性相互作用，是自噬重要的负性调节剂。

吞噬泡形成过程中可能需要来自其它细胞器膜结构的输入，需要Atg9和VMP1两种跨膜蛋白参与。Atg9是一种在反式高尔基体和内吞体之间循环的跨膜蛋白，可能为吞噬泡的延伸输送膜结构，其中有Atg1/ULK1复合体和Vps34激酶参与。囊泡膜蛋白1(VMP1)做为跨膜蛋白能够与Beclin1相互作用，能够募集Beclin1和Beclin1复合体其它成分到达吞噬泡。

自噬囊泡延伸过程需要两种泛素样结合系统参与，即Atg12和Atg8/LC3。Atg12系统是在E1样酶Ath7和E2样酶Atg10辅助下Atg12共价结合到Atg5，Atg12- Atg5与Atg16非共价结合形成Atg12- Atg5- Atg16多聚复合体，后者可做为LC3的E3连接酶。Atg8/LC3系统是磷脂酰乙醇胺(PE)与酵母Atg8或者哺乳动物LC3的甘氨酸残基经由蛋白酶Atg4、E1样酶Atg7和E2样酶Atg3等一系列后续反应而结合。引起可溶型的LC3(LC3- Ⅰ)向自噬囊泡相关型的LC3(LC3Ⅱ)转化。LC3的脂质形式与自噬小体膜稳定相关，广泛用于衡量细胞自噬[16]。

2.4内吞和自噬交互作用

自噬途径和内吞途径之间的交互作用可能对两者均具有重要的调节作用[17]。自噬小体能够与内吞体融合形成两性体，该过程可能促进自噬小体的成熟。其中Rab11参与循环内吞体的囊泡向自噬泡的运输过程，促进自噬小体形成[18]。Hook作为内吞体成熟的负性调节剂，在营养充足条件下能够将晚期内吞体锚定在微管上，抑制内吞体成熟。饥饿启动自噬时，Rab11将Hook从晚期内吞体上移除，并且抑制Hook的同源二聚化，促进内吞体和自噬小体融合，增强自噬流[19]。

3膜结构变化和MMPS调节

3.1膜表面MT1- MMP功能

膜结合型基质金属蛋白酶(MT- MMPs)是基质金属蛋白酶的亚群，在人类共有6种，可进一步分为Ⅰ型跨膜型(MT1、MT2、MT3、MT5- MMPs)和糖基磷脂酰肌醇GPI- 锚定型(MT4、MT6- MMPs)。这两种类型均结合在细胞膜上，特定的分布使其与细胞周围微环境的调节以及细胞迁移关系密切。

膜结合型MT1- MMP通过血红素结合蛋白域和跨膜区与另一个MT1- MMP形成同源二聚体，TIMP- 2的氨基酸与其中一个MT1- MMP的催化域结合抑制其活性。而MMP- 2前体的血红素结合域和TIMP- 2羧基端非抑制区相互作用而结合，在膜上形成MT1- MMP、TIMP- 2、MMP- 2前体的复合体结构。MT1- MMP异源二聚体中另一个不与TIMP- 2结合的MT1- MMP在MMP- 2前体的前肽区中部的Asn37- Leu位点使其裂解，触发MMP- 2中间体的自身催化活性。MT1- MMP的MT环结构能够参与这一激活过程，能够调节MMP- 2前体和MT1- MMP相互作用[20]。TIMP- 2的羧基端结构可能在活化MMP- 2中发挥关键作用[21]。激活的MMP- 2被释放或者仍然与TIMP- 2结合，膜上可能有另外一种以不同形式结合的TIMP- 2，这种TIMP- 2能够抑制MMP- 2活性[22]。

3.2内吞调节MMPs

MT1- MMP经过网格蛋白依赖和小窝蛋白依赖两种方式被细胞内吞，在细胞表面半衰期小于30min[23]。MT1- MMP胞内区LLY573与网格蛋白的组分适配蛋白μ2亚单位相互作用参与网格蛋白依赖的内吞途径[24]。在内皮细胞，小窝蛋白- 1和MT1- MMP相互作用可能诱导了内皮细胞小窝依赖的MT1- MMP内吞[25]。经由内吞的MT1- MMP也能够沿内吞循环回到细胞表面[26]。MT1- MMP胞内区羧基端DKV582序列是循环所必需的[27]。目前不清楚MT1- MMP循环究竟有多大影响，在表达水平上，MT1- MMP胞内区DKV582突变型与MT1- MMP野生型酶在MMP- 2前体活化和细胞的促迁移效应上一致[24]。

低密度脂蛋白相关蛋白受体1(LRP1)可经由α2M蛋白酶复合体介导多种细胞外MMPs及其内源性抑制剂的内吞，是调节组织中蛋白酶活性的重要途径[28]。LRP1介导的内吞效率与LRP1对MMPs的亲和力以及LRP1的剪切状态有关。MT1- MMP、ADAM10和ADAM17等能够对LRP1进行剪切，剪切后的LRP1仍具有与配体结合的能力，可能作为陷阱受体发挥作用[29]。LRP1经由α2M也能够调节MT1- MMP的分布和活性[30]。

3.3Rab蛋白与MMPs调节

内吞引起细胞膜表面分子的内化和循环是调节MT1- MMP在细胞表面分布和浓度的重要方式，并且Rab蛋白在其中发挥关键作用。例如巨噬细胞MT1- MMP在Rab5a、Rab8a和Rab14等调节下分泌到伪足小体，促进基质分解和巨噬细胞迁移[31]。乳腺癌细胞β1整合素与胶原基质连接可触发含有MT1- MMP的囊泡以Rab8依赖的方式运输到胶原基质[32]。也有研究显示巨噬细胞中含MT1- MMP的囊泡运输到伪足小体是由KIF5B和KIF3A/KIF3B驱动蛋白分子调节[33]。在上皮细胞MT1- MMP的分布与细胞极性有关，在肝细胞生长因子(HGF)刺激下细胞分泌的MT1- MMP可部分由管腔侧移动到基底膜侧[34]。

另外，膜上其它分子的分布和浓度也影响MT1- MMP的状态，例如TIMP- 2在低浓度时促进MT1- MMP依赖的MMP- 2前体的活化，而TIMP- 2高浓度时这种活化作用受到抑制；膜上GPI锚定结合的RECK分子对MT1- MMP功能发挥具有重要影响。RECK在HT1080细胞表达时，MMP- 2总量不变，但MMP- 2的活性明显下降，这可能是RECK直接抑制MT1- MMP，进而抑制MT1- MMP对MMP- 2前体第一阶段的活化，也可能是RECK抑制MMP- 2的自身分解的第二阶段活化或者直接抑制MMP- 2的催化活性[35- 36]。

SNARE蛋白是真核细胞内吞及分泌的关键因子，介导囊泡与目标膜结构的融合。SNARE蛋白也参与调节多种细胞中MT1- MMP运输。PMA刺激HT- 1080细胞引起MT1- MMP内化之后，MT1- MMP首先运输到含有Rab5的早期内吞体，接着大部分过渡到含有Rab7和VAMP7的晚期内吞体，再次接受PMA刺激后MT1- MMP能够重新回到细胞膜。这提示运输到晚期内吞体并不意味着MT1- MMP表达的下调，而是作为循环途径在特定条件下使MT1- MMP重返细胞膜，并且Rab7可能在MT1- MMP向细胞膜循环中发挥作用[37]。

4展望

肿瘤和器官纤维化是威胁人类健康的两大类疾病，调节MMPs是阻止肿瘤转移、逆转纤维化颇具潜力的靶点。但是，应用广谱MMPs抑制剂治疗肿瘤的临床试验没有取得预期效果，器官纤维化的治疗仍然停留在起步阶段。细胞的内吞和自噬现象紧密交织，是生命活动的普遍规律，它们在维持胞内物质新旧更替的同时，也对细胞表面分子和周围微环境具有重要的调节作用。近年来，伴随着许多具有潜力的抗纤维化药物进入临床试验阶段，我们在寄予希望的同时，对MMPs和细胞外基质调节进行更多具有创新性的研究将有助于面对未知的问题和挑战。

[参考文献]

[1] VANDENBROUCKE R E，LIBERT C.Is there new hope for therapeutic matrix metalloproteinase inhibition？[J].Nature Rev Drug Discovery，2014，13:904- 927．

[2] KHOKHA R，MURTHY A，WEISS A.Metalloproteinases and their natural inhibitors in inflammation and immunity[J].Nature Rev Immunol，2013，13:649- 665．

[3] RIES C.Cytokine functions of TIMP- 1[J].Cell Mol Life Sci，2014，71:659- 672.

[4] ROCKEY D C，BELL P D，HILL J A.Fibrosis- a common pathway to organ injury and failure[J].N Engl J Med，2015，372:1138- 1149.

[5] 王静，刘必成.周细胞在肾脏纤维化形成中作用的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2013，32(4)：506- 510．

[6] KASSIRI Z，OUDIT G Y，KANDALAM V，et al.Loss of TIMP3 enhances interstitial nephritis and fibrosis[J].J Am Soc Nephrol，2009，20:1223- 1235．

[7] 郭珊珊，吴楠，李静，等.肝纤维化发展及逆转过程中RECK基因表达与 MMP- 2活性相关性的研究[J].东南大学学报：医学版，2010，29(3)：268- 271．

[8] TAMPE D，ZEISBERG M.Potential approaches to reverse or repair renal fibrosis[J].Nat Rev Nephrol，2014，10:226- 237.

[9] HUOTARI J，HELENIUS A.Endosome maturation[J].EMBO J，2011，30:3481- 3500．

[10] AO X ，ZOU L，WU Y.Regulation of autophagy by the Rab GTPase network[J].Cell Death Differ，2014，21:348- 358．

[11] ITOH Y.Membrane- type matrix metalloproteinases:their functions and regulations[J].Matrix Biol，2015，44:207- 223．

[12] GOLDENRING J R.Recycling endosomes[J].Curr Opin Cell Biol，2015，35:117- 122.

[13] PURI C，RENNA M，BENTO C F，et al.ATG16L1 meets ATG9 in recycling endosomes:additional roles for the plasma membrane and endocytosis in autophagosome biogenesis[J].Autophagy，2014，10:182- 184.

[14] HUTAGALUND A H，NOVICK P J.Role of Rab GTPases in membrane traffic and cell physiology[J].Physiol Rev，2011，91:119- 149.

[15] MAZURE N M，POUYSSEGUR J.Hypoxia- induced autophagy:cell death or cell survival？[J].Curr Opin Cell Biol，2010，22:177- 180．

[16] KLIONSKY D J，ABDALLA F C，ABELIOVICH H，et al.Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy[J].Autophagy，2012，8:445- 544.

[17] LAMB C A，DOOLEY H C，TOOZE S A.Endocytosis and autophagy:shared machinery for degradation[J].Bioessays，2013，35:34- 45.

[18] KNAEVELSRUD H，RAIBORG C，RASMUSON F，et al.Membrane remodeling by the PX- BAR protein SNX18 promotes autophagosome formation[J].J Cell Biol，2013，202:331- 349.

[19] SZATMARI Z，KIS V，LIPPAI M，et al.Rab11 facilitates cross- talk between autophagy and endosomal pathway through regulation of Hook localization[J].Mol Biol Cell，2014，25:522- 531.

[20] ENGLISH W R，HOLTZ B，VOGT G，.et al.Characterization of the role of the "MT- loop":an eight- amino acid insertion specific to progelatinase A (MMP2) activating membrane- type matrix metalloproteinases[J].J Biol Chem，2001，276:42018- 42026.

[21] WORLEY J R，THOMPKINS P B，LEE M H，et al.Sequence motifs of tissue inhibitor of metalloproteinases 2 (TIMP- 2) determining progelatinase A (proMMP- 2) binding and activation by membrane- type metalloproteinase 1 (MT1- MMP)[J].Biochem J，2003，372:799- 809.

[22] ITOH Y，ITO A，IWATA K，et al.Plasma membrane- bound tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)- 2 specifically inhibits matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) activated on the cell surface[J].J Biol Chem，1998，273:24360- 24367.

[23] ALBRECHTSEN R，KVEIBORG M，STAUTZ D，et al.ADAM12 redistributes and activates MMP- 14，resulting in gelatin degradation，reduced apoptosis and increased tumor growth[J].J Cell Sci，2013，126:4707- 4720.

[24] UEKITA T，ITOH Y，YANA I，et al.Cytoplasmic tail- dependent internalization of membrane- type 1 matrix metalloproteinase is important for its invasion- promoting activity[J].J Cell Biol，2001，155:1345- 1356．

[25] LABRECQUE L，NYALENDO C，LANGLOIS S，et al.Src- mediated tyrosine phosphorylation of caveolin- 1 induces its association with membrane type 1 matrix metalloproteinase[J].J Biol Chem，2004，279:52132- 52140.

[26] REMACLE A，MURPHY G，ROGHI C.Membrane type I- matrix metalloproteinase (MT1- MMP) is internalised by two different pathways and is recycled to the cell surface[J].J Cell Sci，2003，116:3905- 3916.

[27] WANG X，MA D，KESKI- OJA J，et al.Co- recycling of MT1- MMP and MT3- MMP through the trans- Golgi network.Identification of DKV582 as a recycling signal[J].J Biol Chem，2004，279:9331- 9336.

[28] EMONARD H，BELLON G，de DIESBACH P，et al.Regulation of matrix metalloproteinase (MMP) activity by the low- density lipoprotein receptor- related protein (LRP).A new function for an "old friend"[J].Biochimie，2005，87:369- 376.

[29] GRIMSLEY P G，QUINN K A，OWENSBY D A.Soluble low- density lipoprotein receptor- related protein[J].Trends Cardiovasc Med，1998，8:363- 368.

[30] BARCELONA P F，JALDIN- FINCATI J R，SANCHEZ M C，et al.Activated α 2- macroglobulin induces Müller glial cell migration by regulating MT1- MMP activity through LRP1[J].FASEB J，2013，27:3181- 3197.

[31] WIESNER C，el AZZOUZI K，LINDER S.A specific subset of RabGTPases controls cell surface exposure of MT1- MMP，extracellular matrix degradation and three- dimensional invasion of macrophages[J].J Cell Sci，2013，126:2820- 2833.

[32] BRAVO- CORDERO J J，MARRERO- DIAZ R，MEGIAS D，et al.MT1- MMP proinvasive activity is regulated by a novel Rab8- dependent exocytic pathway[J].EMBO J，2007，26:1499- 1510．

[33] WIESNER C，FAIX J，HIMMEL M，et al.KIF5B and KIF3A/KIF3B kinesins drive MT1- MMP surface exposure，CD44 shedding，and extracellular matrix degradation in primary macrophages[J].Blood，2010，116:1559- 1569．

[34] WEAVER S A，WOLTERS B，ITO N，et al.Basal localization of MT1- MMP is essential for epithelial cell morphogenesis in 3D collagen matrix[J].J Cell Sci，2014，127:1203- 1213.

[35] OH J，TAKAHASHI R，KONDO S，et al.The membrane- anchored MMP inhibitor RECK is a key regulator of extracellular matrix integrity and angiogenesis[J].Cell，2001，107:789- 800.

[36] RHEE J S，COUSSENS L M.RECKing MMP function:Implication for cancer development[J].Trends Cell Biol，2002，12:209- 211．

[37] WILLIAMS K C，COPPOLINO M G.Phosphorylation of membrane type 1- matrix metalloproteinase (MT1- MMP) and its vesicle- associated membrane protein 7 (VAMP7)- dependent trafficking facilitate cell invasion and migration[J].J Biol Chem，2011，286:43405- 43416.

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．029

[中图分类号]R363

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)01- 0125- 05

[通信作者]陈平圣E- mail:chenpsh@sina.com

[作者简介]张晓毅(1990-)，男，山西运城人，在读硕士研究生。E- mail:zhxynanjing@outlook.com

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81370868)；中央高校基本科研业务费专项资金项目和江苏省普通高校研究生科研创新计划资助项目(KYLX_0197)

[收稿日期]2015- 07- 12[修回日期] 2015- 09- 08

[引文格式] 张晓毅，余文敏，刘蕾，等.细胞内吞和自噬对MMPs调节的研究进展[J].东南大学学报:医学版，2016，35(1)：125- 129.

·综述·