恶性嗜铬细胞瘤的诊治进展

李翠柳，王光亚

(沧州市中心医院 内分泌二科，河北 沧州　061000)



恶性嗜铬细胞瘤的诊治进展

李翠柳，王光亚

(沧州市中心医院 内分泌二科，河北 沧州061000)

[摘要]恶性嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺或肾上腺外嗜铬组织的少见肿瘤，一经确诊就已经发生转移，5年生存率低于50%。近年来，随着分子生物学及医学影像技术的发展，使得对恶性嗜铬细胞瘤的诊治有了很大进步。作者就恶性嗜铬细胞瘤的诊断及治疗进展作一综述。

[关键词]嗜铬细胞瘤； 恶性； 诊断； 治疗； 文献综述

分泌儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺)的肿瘤可分为肾上腺髓质嗜铬细胞来源的嗜铬细胞瘤以及肾上腺外交感神经节来源的副神经节瘤。副交感神经神经节来源的肿瘤通常也被称为副神经节瘤，但这类肿瘤一般不分泌儿茶酚胺。在所有嗜铬组织来源的肿瘤中，嗜铬细胞瘤占80%~85%，其余15%~20%为副神经节瘤[1]。嗜铬细胞瘤的恶性率约为10%，副神经节瘤的恶性率为15%~35%或更高一些[2- 3]。但由于在临床表现、生物化学及组织病理学方面两者并没有明显区别，临床医师一般习惯于将两者统称为嗜铬细胞瘤。目前恶性嗜铬细胞瘤的诊断金标准是在非嗜铬组织区域出现肿瘤转移灶(较为常见的部位有骨、肺、肝、淋巴结等)，而恶性嗜铬细胞瘤的早期诊治对改善患者预后、延长生存期至关重要，在本文中作者就恶性嗜铬细胞瘤的诊治进展作一综述。

1诊断

1.1临床表现

嗜铬细胞瘤的临床表现主要取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式以及个体对儿茶酚胺的敏感性[4]，其典型的临床表现为阵发性血压升高伴有“头痛、心悸、多汗”三联征，其他临床表现还包括面色苍白/潮红、呼吸困难、恶心呕吐、发热、体重减轻、焦虑、濒死感等等，单从临床表现很难区分肿瘤的良、恶性，除非肿瘤发生远处转移而出现相应器官受累表现。

1.2生化特点

目前国际上推荐血浆游离甲氧基(去甲)肾上腺素或尿分馏的甲氧基(去甲)肾上腺素作为嗜铬细胞瘤的初筛生化检查。

有证据显示，恶性嗜铬细胞瘤有儿茶酚胺合成酶表达缺陷，尤其是苯乙胺-N-甲基转移酶(PNMT)表达下调，该酶可使去甲肾上腺素转化为肾上腺素，因此，恶性嗜铬细胞瘤以释放去甲肾上腺素为主[5]。另有研究表明恶性嗜铬细胞瘤会分泌更多的多巴胺[6]，但也有证据显示多巴胺的分泌在良恶性肿瘤之间并不存在明显差别[7- 8]。近年来有研究者发现血浆甲氧酪胺可作为恶性嗜铬细胞瘤的生物标志物，其敏感性及特异性要优于去甲肾上腺素及多巴胺[9- 10]。

嗜铬粒蛋白A是神经肽类家族中的一员，广泛分布于神经内分泌系统，因其半衰期长而成为评估整个神经内分泌系统活性的强有力指标，是诊断神经内分泌肿瘤的标志物[11]。Rao 等[12]发现恶性嗜铬细胞瘤患者嗜铬粒蛋白A的水平要明显高于良性肿瘤的患者，但其研究的样本量偏小，有待大样本研究进一步证实。

基于以上事实，临床上并不能依赖生化检查区别嗜铬细胞瘤的良恶性，仅能作为参考，而更高敏感性及特异性的肿瘤标志物仍有待进一步研究发现。

1.3影像学表现

由于绝大多数嗜铬细胞瘤都位于腹部，而腹部及骨盆的扫描首选CT，其敏感性可高达88%~100%[13]，但一些研究显示CT对肾上腺外、残余、复发或转移瘤的敏感性可低至57%，低于磁共振成像(MRI)[14]。对于肺部转移灶CT要优于MRI，而对于颅底及颈部的副神经节瘤MRI的敏感性为90%~95%[15]。由于超声的敏感性要低于CT及MRI，一般不推荐使用。

虽然CT及MRI均具有很好的敏感性，但两者的共同缺点是缺乏特异性，因此当CT或MRI发现了占位之后，可使用特异性较高(95%~100%)的123I/131I- 间碘苄胍 (123I/131I- MIBG)扫描进一步确定诊断。王卫民等[16]发现131I- MIBG核素显像与CT的结合可明显提高定位、定性诊断的准确率。相较131I- MIBG，123I- MIBG具有成像质量高、辐射低、所需显像时间及药物半衰期短的优点，因此123I- MIBG在国外广泛应用，但由于国内123I核素供应的限制，目前临床上仍以使用131I- MIBG为主。张迎强等[17]研究显示，131I- MIBG显像诊断嗜铬细胞瘤的敏感性、特异性分别为82.41%、100%。尽管MIBG对嗜铬细胞瘤及副神经节瘤的敏感性及特异性均较高，但对恶性肿瘤[18]以及琥珀酸脱氢酶基因(SDHx)相关嗜铬细胞瘤[15]的敏感性大大下降。因此对于恶性嗜铬细胞瘤的患者，推荐使用18F- FDG PET/CT 扫描，Shulkin等研究发现，18F- FDG PET的总体敏感性为76%，但其对恶性嗜铬细胞瘤的敏感性(88%)要明显高于良性肿瘤(58%)。随后的相关研究发现，18F- FDG PET的敏感性在74%~100%之间，而其对于恶性尤其是SDHB相关性的嗜铬细胞瘤效果最好[13]。

1.4病理诊断

单纯靠一种病理学特征很难判断肿瘤的良恶性，因此，研究者们尝试着建立一种评分体系用以指导恶性嗜铬细胞瘤的诊断。目前人们普遍接受的是Thompson 提出的肾上腺嗜铬细胞瘤量化评分(PASS)系统[19]。该评分系统纳入了肿瘤的局部侵润、生长模式、有无坏死、坏死形态、细胞学特征、分裂活动等共计12个危险参数，总分共计20分。如果PASS评分≥4分提示高度恶性，但该评分系统过于复杂，评分过程带有很大的主观性，其可靠性仍存在争议[20]，因此并未在临床得到广泛应用。

研究人员提出了大量恶性嗜铬细胞瘤相关的免疫组化标志物，其中包括环氧合酶2(COX- 2)、热休克蛋白90(HSP90)、神经肽Y(NPY)、3- 4二羟基苯丙酸、EM66、CD- 44s、血管内皮生长因子及其受体(VEGF，VEGFR)、人类端粒酶逆转录酶(hrIERT)、Ki- 67等等[21]。其中hrIERT及Ki- 67可能对鉴别良恶性嗜铬细胞瘤更有优势[22]。

1.5基因检测

由于嗜铬细胞瘤患者具有相对较高的家族聚集性(约25%)，因此基因检测很有必要，一旦发现了易感基因，其他家庭成员也应进行筛查[23]。自1990年开始，人们陆续报道了嗜铬细胞瘤的易感基因：NF1，RET，VHL，SDHD，SDHC，SDHB，EGLN1/PHD2，KIF1，SDH5/SDHAF2，IDH1，TMEM127，SDHA，MAX，HIF2。其中突变频率最高的是SDHB (10.3%)、SDHD (8.9%)、VHL (7.3%)、RET (6.3%)及 NF1 (3.3%)，而SDHB基因突变的嗜铬细胞瘤患者恶变风险更高且提示预后不良[13]。

2治疗

2.1外科手术治疗

恶性嗜铬细胞瘤应首先考虑手术切除，原则上手术治疗的主要目的是为了根除原发肿瘤以及切除局部及远处的转移灶。然而，由于恶性肿瘤易发生远处转移及复发的特点，使得外科手术常常无法根治。因此，也可以考虑肿瘤的不全切除，即减瘤手术，其既可以减轻临床症状(肿瘤压迫、高血压、血浆儿茶酚胺水平)又可以减轻肿瘤的免疫抑制作用，从而提高其他治疗方案的疗效，然而目前尚无随机临床试验证实减瘤手术的生存优势。但无论是根治性手术还是减瘤手术均需要其他治疗方案的配合才能达到相应的疗效。

2.2放射性核素治疗

1984年Sisson等[24]首次报道131I- MIBG用于治疗恶性嗜铬细胞瘤，此后，又陆续有研究在不同人群中对其疗效进行了探讨。我国一项研究对94 例转移性恶性嗜铬细胞瘤的患者行131I- MIBG治疗，并随访长达25年，治疗总有效率达73.4%，结果显示131I- MIBG 对于中小体积肿瘤的治疗效果较好，每克肿瘤组织的吸收剂量也与疗效存在极大的相关性[25]。相关研究报道131I- MIBG治疗恶性嗜铬细胞瘤的5年生存率为45%及64%，而平均无进展生存期分别为23.1及28.5个月[26]。

由于嗜铬细胞瘤表达生长抑素受体，因此基于生长抑素类似物奥曲肽及兰瑞肽的放射性药剂也开始应用，包括111In- pentetreotide/111In- DOTA- octreotide、90Y- DOTA- octreotide、177Lu- DOTA- octreotate、111In 及90Y- DOTA- lanreotide[27- 28]。但是，同131I- MIBG治疗一样，此种治疗方法只适用于那些对放射性核素高摄取的肿瘤患者。而相较于一种放射性核素治疗，两种放射性疗法结合也许会有更好的疗效及更少的副作用[29]。但是恶性嗜铬细胞瘤本身便是一种少见疾病，各个研究样本量偏少，且方案各不相同导致结果各异。目前仍没有充足的证据来确定放射治疗剂量及正常组织耐受剂量，放射治疗的剂量分割也是颇受争议，仍需要更大的样本量及进一步的随访证实。

2.3化学疗法

化学疗法适用于那些不宜手术及对放射性核素治疗不敏感的患者。联合化疗的效果较好，常用方案为环磷酰胺(C)750 mg·m-2(第1天)、长春新碱(V)1.4 mg·m-2(第1天)、达卡巴嗪600 mg·m-2(第1、2天)静脉注射，21～28 d为1个疗程。早期研究显示上述放疗方案的完全及部分缓解率为57%，其完全及部分生化缓解率为79%，缓解时间从5个月至35个月不等[30]。近期来自日本的一项研究表明，在17例恶性嗜铬细胞瘤患者中，联合化疗的部分缓解率为47.1%，没有患者达到完全缓解[31]。而Huang等[32]研究显示在18例联合化疗的恶性嗜铬细胞瘤患者中，11%达到完全缓解，44%部分缓解，经过22年的随访发现，其5年生存期低于50%，而肿瘤对化疗有反应的患者的中位生存时间为3.8年，对化疗无反应的患者的中位生存时间为1.8年，两组未见明显统计学差异。Nomura等[33]的研究也显示联合化疗组的生存期并不优于对照组。因此，联合化疗的优点在于改善症状，也许并不能延长远期生存时间。

2.4分子靶向治疗

舒尼替尼是VEGF- 1、VEGF- 2、PDGF(血小板源生长因子)-β、c- KIT、FLT3及RET等多种酪氨酸激酶受体的强效抑制剂，在欧美已被批准用于肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胃肠道间质肿瘤的治疗，有数个研究表明其可用于恶性嗜铬细胞瘤的治疗并取得了相对较好的疗效[34- 36]，但缺点是研究病例数较少。目前已有关于舒尼替尼治疗恶性嗜铬细胞瘤的单臂Ⅱ期临床研究，计划于2015年底完成。而另一项随机、双盲、安慰剂对照的研究也已经开始，计划于2019年完成。

索拉菲尼也是多种酪氨酸激酶受体抑制剂，其靶标包括RAF激酶、c- KIT、FLT- 3、RET、VEGFRs (VEGFR- 2、VEGFR- 3)及PDGFR (PDGFR-β)。它可以减少MEK及MAP激酶的激活，从而抑制细胞增殖、侵袭、转移及肿瘤的生长，目前已被用于治疗肾癌及肝癌。基础研究显示，在小鼠嗜铬细胞瘤异种移植模型中，索拉菲尼及舒尼替尼均显示了良好的疗效[37]。一项个案研究显示，一名43岁女性诊断为副神经节瘤，经手术切除原发病灶后20个月肿瘤复发并转移，经过联合化疗并未出现明显好转，而应用索拉菲尼3个月后其生化及影像学检查均明显改善，虽然该患者在应用索拉菲尼后64周因出现远处及脑部的肿瘤转移而死亡，仍不能否认索拉菲尼在该例患者中的作用[38]。另外一项来自中国的个案报道显示一纵隔腔副神经节瘤伴骨转移的患者应用索拉菲尼6个月后肿瘤体积明显缩小[39]。目前关于索拉菲尼治疗恶性嗜铬细胞瘤仅限于上述个案报道，仍需要更多的临床研究及长期随访以证实其疗效。

mTOR (哺乳动物雷帕霉素靶蛋白) 抑制剂依维莫斯通过抑制mTOR 的促细胞生长、增殖及血管生成发挥作用，已有证据表明其在胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中有显著作用[40]。但其在治疗嗜铬细胞瘤方面的研究却未得到理想结果。一项纳入了4例恶性嗜铬细胞瘤的研究发现在应用Everolimus (RAD001，Novartis UK)治疗3~6个月之后，4例患者病情均出现了进展，且有1例患者在治疗过程中死于恶性肿瘤[41]。另一项Ⅱ期研究纳入了7例恶性嗜铬细胞瘤患者，有5例病情稳定，2例病情进展，无进展生存时间平均只有3.8个月[42]。

3展望

随着医学的发展与进步，人们对嗜铬细胞瘤的了解逐步深入，近年来分子生物学方法开始应用于恶性嗜铬细胞瘤的诊治，效果显著。然而，由于该病少见且预后不良，目前的诊疗方案均来自于既往经验或样本量较少的临床研究，缺少能够指导临床实践的设计良好的大型临床研究，因此需要国内甚至国际间的合作，建立一个针对嗜铬细胞瘤患者诊治及随访体系，以期能够更进一步规范该病的诊疗程序，提出更为有效的诊治方案。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01.028

[中图分类号]R736.6

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)01- 0120- 05

[通信作者]王光亚E- mail:raywgy@sina.com

[作者简介]李翠柳(1989-)，女，河北沧州人，住院医师，医学硕士。E- mail:cuiliuli@163.com

[收稿日期]2015- 04- 27[修回日期] 2015- 11- 12

[引文格式] 李翠柳，王光亚.恶性嗜铬细胞瘤的诊治进展[J].东南大学学报:医学版，2016，35(1)：120- 124.

·综述·