临床使用质子泵抑制剂的药学监护

孙敏　黄坤明　司继刚

临床使用质子泵抑制剂的药学监护

孙敏黄坤明司继刚

【摘要】质子泵抑制剂被誉为20世纪消化系统疾病治疗史上的一座里程碑，在治疗酸相关疾病中发挥重要的作用，具有较高的市场率和临床使用率。但是，近年来因质子泵抑制剂不合理使用导致的安全性问题日趋明显。本文通过质子泵抑制剂的临床使用指征和用药教育两大方面来加强临床药学监护，提高患者服药的依从性和临床合理使用质子泵抑制剂的安全性。

【关键词】质子泵抑制剂;临床药学监护;临床使用指征;用药教育

E-mail:sjg@163.com

质子泵抑制剂(PPI)能够特异性地作用于胃底和胃体黏膜中壁细胞，抑制壁细胞中H+-K+-ATP酶(质子泵)的活性进而减少胃酸分泌，能在胃酸所及范围内产生满足受损黏膜修复的pH值环境，对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。PPI被广泛应用于胃食管反流病、根除幽门螺杆菌感染、消化性溃疡、消化道出血及应激相关胃黏膜损伤等疾病的治疗中［1］。

1　PPI的临床使用指征

1.1PPI治疗酸相关性疾病的临床使用指征酸相关性疾病如胃食管反流病、消化性溃疡、根除幽门螺杆菌、消化道出血等，临床使用PPI通过抑制胃酸分泌发挥治疗作用，被各国指南或专家共识推荐治疗效果优于H2受体阻滞剂，其用法用量和疗程应根据患者个体差异、病种及病情程度来确定。

1.1.1胃食管反流病:理想的抑酸治疗水平需24 h内胃内pH值＞4.0的时间＞16 h(即＞66%的时间)，其起始治疗为早餐前30 min服用标准剂量的PPI，1次/d，对于每日1次治疗症状控制不满意的患者，需每日2次治疗，可与早晚餐前服用。8周PPI治疗可使80%～90%的患者缓解症状和糜烂性食管炎愈合［2］。

1.1.2消化性溃疡:以胃溃疡和十二指肠溃疡为最常见，PPI被推荐为首选药物。理想的抑酸水平是胃内pH值≥3，每天维持18～20 h，其治疗方案通常采用早餐前30 min服用标准剂量的PPI，1次/d。治疗胃溃疡疗程6～8周，十二指肠溃疡则为4周，胃镜下黏膜愈合率均在90%以上［3］。而对于胃泌素瘤引起的消化性溃疡，治疗方案采用标准剂量的PPI，2次/d，治疗十二指肠溃疡需要8周疗程，胃溃疡则需要更长时间。

1.1.3根除幽门螺杆菌:理想的抑酸水平是胃内pH值≥5.0，每天维持18 h以上，其治疗方案通常采用早晚餐前半小时服用标准剂量的PPI +铋剂+两种抗菌药物，2次/d，疗程由7 d延长至10～14 d，可将根除率提高5%［4］。

1.1.4消化道出血:其病因以胃溃疡、十二指肠溃疡和食管静脉曲张占前三位。应用抑酸药物提高胃内pH值，即可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡。对胃内pH值水平要求为≥6.0，每天维持20 h以上。为快速达到胃内pH值需求，临床应用静脉给药。急性大出血的治疗方案为奥美拉唑或埃索美拉唑80 mg静脉推注后，以8 mg/h的速度持续静脉泵入或滴注72 h，可以快速达到所需胃内pH值。对于普通出血患者，采用常规剂量PPI，奥美拉唑或埃索美拉唑40 mg、泮托拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg等，每日1～2次静脉滴注［5，6］。

1.2PPI预防药物相关性胃肠黏膜损伤的临床使用指征

1.2.1抗血小板药物:大量循证医学证据表明抗血小板新药的使用、双联或三联强效方案的应用，在有效降低风险人群不良心血管事件的同时，出血事件(尤其是严重消化道出血)的概率随之上升［7］。欧美指南建议在急性冠状动脉综合征患者中初始双联抗血小板治疗时合用质子泵抑制剂保护胃肠黏膜，尤其是既往有消化道出血、消化溃疡及存在多重出血高危因素如高龄、合并非甾体类药物或糖皮质激素、幽门螺杆菌感染的患者［8］。

1.2.2非甾体抗炎药(NSAIDs) :NSAIDs相关性胃肠黏膜损伤主要是指长期服用NSAIDs制剂后引起胃窦、幽门前、胃体部的损伤。由于患者个体差异及服用NSAIDs制剂的种类、剂型、剂量和疗程不同，其临床表现也不同，也可无症状，多表现为消化不良、腹胀、腹痛、溃疡、出血及穿孔等［9］。不同类型的NSAIDs制剂有不同的胃肠道黏膜损伤风险，有文献报道常规剂量下造成胃肠道损害的相对危险度逐次升高如布洛芬(1.0)、双氯芬酸(2.3)、阿司匹林(4.8)、吲哚美辛(8.0)［10］。根据美国《非甾体类药物相关胃肠道不良反应预防指南》，服用NSAIDs患者的主要危险因素有年龄≥60岁，大剂量NSAIDs合并幽门螺杆菌感染、合并疾病、联合糖皮质激素或抗凝药物治疗、消化不良病史、消化溃疡(出血)或饮酒等。可根据1个或多个危险因素分为低风险和高风险患者，指南不推荐低风险患者常规预防性使用PPI或H2受体阻滞剂，可选择非选择性NSAIDs制剂;高胃肠道风险合并高心血管风险患者则应避免使用NSAIDs制剂，或选择COX-2选择性抑制剂联合米索前列醇(或高剂量PPI)［8］。

1.2.3糖皮质激素类:预防激素所致胃黏膜损伤，目前相关指南并没有直接证据，但依据外源性糖皮质激素致溃疡作用的危险因素，建议下列情况应给予PPI预防胃黏膜损伤［11］:给药剂量大于0.5 mg·kg－1·d－1(泼尼松为例)的患者;使用糖皮质激素(无论何种剂量)联用NSAIDs的患者;长期服用维持剂量(2.5～15.0 mg/d)的患者。

1.3围手术期患者使用PPI预防应激性溃疡的指征

大手术作为一种应激源，在多因素综合作用下，使胃黏膜缺血，胃酸分泌亢进，胃黏膜屏障功能减弱，造成胃黏膜损伤形成应激性溃疡。国内外指南或专家共识均建议，围手术期使用PPI仅用于可能发生应激性溃疡的高危患者［12］。其中，长时间机械通气(＞48 h)和凝血机制障碍(PLT＜50×109/L或INR＞1.5)是目前公认的发生应激性溃疡出血的最重要的两个因素，其他高危因素还有重大手术(手术时间＞4 h)、严重创伤、严重烧伤(烧伤面积＞35%)、严重颅脑损伤、脊髓外伤、脓毒血症、多器官功能衰竭、脏器移植术后、合并休克或持续低血压、心肌梗死、肝功能衰竭、急性肾衰竭、肠梗阻、应用大剂量糖皮质激素(相当于250 mg/d氢化可的松)、1年内有消化性溃疡或上消化道出血史、胃内低pH值(pH值＜1.3)及高龄(≥65岁)等多种因素［12－14］。

根据指南和临床研究提示，对于高危患者预防应激性溃疡发生，应维持胃内pH值＞4.0［12］，而且增加维持时间可降低胃黏膜损害和出血的发生率［15］，若发生出血，应维持胃内pH值＞6.0。因此，患者至少存在上述1种高危因素，可考虑口服PPI标准剂量，1次/d，预防应激性溃疡发生，如果患者不能经口服途径给药，方可考虑静脉给予PPI(剂量及频次同口服途径);患者存在2种以上高危因素的危重患者，可静脉给予PPI(标准剂量，每日2次，静脉滴注)，使得胃内pH值快速达到需求。而对于疗程，目前尚无明确界定，综合建议患者出血风险降低，术后可耐受肠内营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药的时机［13］。

1.4接受机械通气患者使用PPI预防应激性溃疡的指征为预防应激性溃疡和消化道出血，PPI在ICU中接受机械通气患者的应用很普遍。有研究认为PPI的使用致胃内pH值升高，为细菌定植创造了条件，进而增加医院获得性肺炎尤其是呼吸机相关性肺炎发生的风险［15］。因此，接受机械通气患者使用PPI预防溃疡应权衡利弊。国内外重症医学组制定的呼吸机相关性肺炎临床预防指南推荐，对于出血低危险患者可用硫糖铝预防应激性溃疡，硫糖铝不会升高胃内pH值，从而降低呼吸机相关性肺炎的风险;对于出血高风险患者，应给予PPI预防应激性溃疡发生［16，17］。

对于治疗胃肠黏膜损伤，主要的原则包括首先是停用、减量或更换低危险的相关药物，再就是联合给予黏膜保护剂、抑酸药、促动力药等对症支持治疗。

2　质子泵抑制剂的药学监护

2.1口服制剂的药学监护及用药教育

2.1.1PPI口服制剂的服用方法:目前上市的口服PPI多是普通肠溶胶囊或肠溶片，应整粒或整片吞服，不可将药物从胶囊能中倒出来或将药品掰开服用，因为PPI在胃酸的酸性环境中破坏失效，只有其完整的肠溶胶囊或肠溶片进入肠道后，在肠道的弱碱性环境中释放出来，不被破坏保证疗效。除了奥美拉唑镁肠溶片(商品名:洛赛克MPUS)和埃索美拉唑镁肠溶片(商品名:耐信)，因为它是采用多元微粒系统技术制备成极小的微丸，包肠溶衣后再压片或填充胶囊内，所以可以掰开服用或服用胶囊内容物，因此对于不能整粒或整片吞服的患者，如儿童患者、老年患者或需胃管注入的重症患者，可选择这类药物，分散在水或果汁中，0.5 h内冲服或注入胃管。但尚需注意的是，不管是普通肠溶制剂还是微丸技术制备的肠溶制剂，服用时都不能碾碎或咀嚼，避免破坏肠溶衣膜，导致药物在胃内释放并降解。

进食可刺激使储备的质子泵进入内分泌膜激活，PPI通过抑制暴露于分泌腔中的“活性质子泵”发挥作用，而对壁细胞胞浆中的“静息泵”无作用［18］，因此PPI应餐前服用。说明书中仅指出餐前服用，但未注明餐前具体时间服用。考虑到其半衰期较短，为0.5～1 h，服用过早，大部分PPI已经消除，服用过晚，不能有效抑制已经激活的质子泵，均导致疗效不佳，因此建议餐前15～30 min服用较为合适。

临床药师查房过程中，发现患者服用PPI制剂有餐后服用、掰开服用的现象，及时给予纠正，并进行用药教育，叮嘱患者餐前15～30 min服用，且应整粒或整片吞服普通肠溶制剂，若为埃索美拉唑镁肠溶片，还可分散在液体中，然后冲服，但不可嚼碎。

2.1.2服用PPI抗幽门螺杆菌:PPI通过两方面作用抗幽门螺杆菌，首先是PPI抑制幽门螺杆菌的ATP酶活性，直接抗幽门螺杆菌;其次是可与抗菌药物发挥协同作用，由于多种抗菌药物在体外有很强的抗幽门螺杆菌能力但不耐酸，易被胃酸降解不能充分发挥作用，可在使用PPI后，提高胃内pH值，为抗菌药物发挥抗幽门螺杆菌作用提高较好的环境，使得抗菌药物发挥最大的杀菌效应［19］。根据PPI联合用药抗幽门螺杆菌作用机制和PPI、抗菌药物的药动学特点，建议餐前服用PPI，餐后再服用抗菌药物。

此外，铋剂+ PPI +2种抗菌药物组成的四联疗法被《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》［4］推荐为根除幽门螺杆菌推荐的常用治疗方案。我院常用的治疗方案为铋剂+ PPI +阿莫西林+克拉霉素，若青霉素过敏的患者采用铋剂+ PPI +左氧氟沙星+克拉霉素。但研究发现，克拉霉素与奥美拉唑合用，两药血药浓度都升高，进而有可能增加了中枢神经系统和胃肠道的不良反应发生率，其发生机制为克拉霉素或奥美拉唑抑制CYP2C19，减少了彼此的代谢［11］。因此选择使用奥美拉唑联合克拉霉素的患者，餐前服用PPI餐后克拉霉素，还可以减少中枢神经系统和胃肠道等不良反应的发生。

针对需要根除幽门螺杆菌的患者进行用药教育，告知患者需早晚餐前15～30 min服用PPI，餐后30～60 min服用抗菌药物，坚持服用10～14 d，不得自行中止服用。

2.1.3PPI预防抗血小板药物致胃黏膜损伤:抗血小板药物，尤其是氯吡格雷与PPI之间的竞争性抑制作用，目前尚缺乏一致性的强有力的临床证据证实PPI影响氯吡格雷的心血管预后，而且尚无绝对证据提示哪种PPI联合抗血小板药物更安全。就目前理论，临床使用抗血小板药物和PPI联合应用仍是合理安全的，但对于高危患者应尽量选择对氯吡格雷代谢影响较小的泮托拉唑或埃索美拉唑［20］，考虑到PPI在给药12 h后体内血药浓度已经下降至降低水平，氯吡格雷在吸收后4～6 h浓度已较低或无法测定，建议PPI于早餐前服用，而氯吡格雷可在睡前服用，尽量避免药物同时服用造成的相互作用。

2.2静脉制剂的药学监护由于PPI口服制剂起效较慢，也常常达不到持续抑酸的效果，临床上为快速达到治疗效果，多采用静脉滴注给药，在需要即刻发挥抑酸疗效时如上消化道出血，可选择静脉注射，有时为了达到持续的抑酸效果，可采用持续缓慢泵入或连续滴注数小时。对住院患者来说，注射用PPI应用更广泛。

2.2.1溶媒的选择:我国上市销售的注射用PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑，PPI是一类苯并咪唑环结构的活性物质，本身对酸不稳定，其注射剂型中均含有调节pH值的氢氧化钠，除商品名为“洛赛克”的奥美拉唑之外，均只能用0.9%氯化钠注射液稀释(中华人民共和国药典2010版规定:0.9%氯化钠注射液pH值为4.5～7.0，5%葡萄糖注射液则为3.2～6.5)［21］，以保证稀释后溶液呈碱性，且不能混用静脉滴注型和静脉注射型，并建议静脉滴注兰索拉唑时加用1.2 μm过滤器。

注射用PPI因辅料不同可采用静脉滴注和静脉推注2种给药方式，为保证制剂的稳定性，常配有专用溶媒，添加pH值调节剂和络合稳定剂。静脉滴注的制剂，为避免大量氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释时发生pH值变化和氧化变质加入了适量的氢氧化钠和EDTA，如果只用10 ml溶媒稀释会引起明显的血管刺激，控制静滴时间在30 min之内，在4 h内使用完毕;而静脉推注的制剂，因稀释剂用量小，推注时间短，不必加入EDTA但配有含助溶剂聚乙二醇400和pH值调节剂的专用溶媒，使用时只能用专用溶媒溶解，推注时间为2.5 min以上，且必须2 h内使用，不能保证数小时内的稳定性［22，23］。

2.2.2保存时间与稳定性:有研究报道用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释40 mg奥美拉唑，稀释后pH值在8.0以上才能保证的奥美拉唑溶液浓度等各项指标在4 h内无明显变化［24］。一项研究考察泮托拉唑在专用溶媒、0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中稳定性的研究，结果提示泮托拉唑不宜使用葡萄糖注射液稀释，使用专用溶媒、0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射稀释后，6 h含量分别下降0.8%、1.2%和1.6%，而相关物质含量分别增加0.05%、0.45%和0.74%，且只有专用溶媒稀释溶液未出现颜色变化，0.9%氯化钠注射液稀释液有微浑，而葡萄糖稀释液2 h即出现微浑黄色［25］。兰索拉唑稳定性数据尚不一致，国内研究者建议用0.9%氯化钠注射液吸收后4 h内使用，但国外数据提示0.9%氯化钠溶液可保存24 h，但国内外说明书中均规定静滴时应配有1.2 μm的过滤器，以去除可能产生的沉淀物，避免引起小血管栓塞［22］。

目前笔者尚未见埃索美拉唑注射剂的稳定性研究报道，根据埃索美拉唑(耐信，阿斯利康)中文说明书，注射用埃索美拉唑可同时适用于静脉注射和静脉滴注，静脉注射是用0.9%氯化钠注射液5 ml稀释后静推时间至少3 min以上，而静脉滴注是用0.9%氯化钠注射液100 ml稀释后30 min内滴注完毕，两种剂型稀释液均可保存12 h(30℃以下)。

遵循PPI相关诊疗指南，可显著减少住院期间和出院后不必要的PPI使用。掌握PPI的正确服用方法，可以提高患者的用药依从性和安全性，降低不良事件的发生。临床药师参与药物治疗过程，及时做好临床药学监护和用药教育，提高患者用药安全性。

参考文献

1Malcolm WF，Cotton CM.Metoclopramide，H2 blockers，and proton pump inhibitors:pharmacotherapy for gastroesophageal reflux in neonates.Clin Perinatol，2012，39:99.

2刘文忠.2013年美国胃肠病学院胃食管反流病诊断和处理指南解读.胃肠病学，2013，18:183-200.

3中华消化杂志编委会.消化性溃疡病诊断与治疗规范(2013年，深圳).中华消化杂志，2014，34:73-76.

4刘文忠，谢勇，成虹.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.胃肠病学，2012，17:618-625.

5中国医师协会急诊医师分会.急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识.中国急救医学，2011，31:1-11.

6中华内科杂志编委会.急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州).中华消化内镜杂志，2009，26:449-453.

7卢长林，李忠佑，杨跃进.临床使用口服抗血小板药物与质子泵抑制剂的思考.中国心血管杂志，2013，18:412-435.

8Abraham NS，Hlatky MA，Antman EM，et al.ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines:a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use.Am J Gastroenterol，2010，105:2533-2549.

9卢雅丕，任建林.NSAIDs相关性胃肠病.世界华人消化杂志，2005，13:2597-2600.

10郑力博，张晓岚.质子泵抑制剂预防非甾体类抗炎药相关性胃病的研究进展.中国病理生理杂志，2010，26:2274-2278.

11高申，邹多武主编.质子泵抑制剂临床应用的药学监护.第1版.北京:人民卫生出版社，2013.118.

12中华医学杂志编委会.应激性溃疡防治建议.中华医学杂志，2002，82:1000-1001.

13Guillamondegui OD，Gunter OL，Bonaides JA，et al.Practice management guidelines for stress ulcer prophylaxis.Eastern Association for the Surgery of Trauma，2008.1-24.

14Mitchell J，Spirt MD.Stress-related mucosal disease:risk factors and prophylactic therapy.Clin Ther，2004，26:197-213.

15刘庆华，何礼贤.胃肠道和呼吸机相关性肺炎.中国呼吸与危重监护杂志，2003，2:317-318.

16中华医学会重症医学分会.呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南(2013).中华内科杂志，2013，5:1-20.

17张萌，苟轶文，傅研编译.呼吸机相关性肺炎临床预防指南-加拿大重病学会和危重病临床实验组制定.世界急危重病医学杂志，2005，2:668-669.

18遇苏宁，张三奇，杨春娥.质子泵抑制剂的研究进展.中国新药与临床杂志，2002，21:680-682.

19Varia D，Ali A，Gatta L，et al.Treatment of helicobacter pylori.Current Opinion Gastro，1998，14:71S-78S.

20齐乐，陈洪.不同质子泵抑制剂与抗血小板药物联用时心血管安全性Meta分析.东南大学学报(医学版)，2013，23:308-316.

21国家药典委员会主编.中华人民共和国药典:2010版.第2部.北京:中国医药科技出版社，2010.928，1012.

22丁庆明，陆进.质子泵抑制剂注射剂型的稳定性和安全性.药品评价，2012，9:24-27.

23张俊松，戚燕，王晓利.注射用奥美拉唑溶液配伍稳定性研究.中国药师，2007，10:352-354.

24李军，魏庆旺，张鉴.注射用奥美拉唑钠注射液的稳定性考察.中国医院药学杂志，2005，25:775-776.

25王建花，曹玉.注射用泮托拉唑钠在专用溶媒、0.9%氯化钠及5%葡萄糖重点稳定性研究.临床合理用药，2010，3:76-77.

【中图分类号】R 573.1

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 02－0275－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.02.039

作者单位:255036山东省淄博市中心医院临床药学科(孙敏、司继刚)，消化内科(黄坤明)

通讯作者:司继刚，255036山东省淄博市中心医院临床药学科;

(收稿日期:2015－05－11)