PPIs与H2RAs预防急性心肌梗死后应激性溃疡安全性和有效性的Meta分析

黄川生+++冯飞飞等

[摘要] 目的 评价质子泵抑制剂（PPIs）与H2受体拮抗剂（H2RAs）预防急性心肌梗死（AMI）后应激性溃疡（SU）的安全性和有效性。 方法 按照既定的检索策略，全面检索PubMed Central、CNKI、万方等数据库的相关文献（1992年～2013年12月），收集所有相关的随机对照试验。由两位研究者独立地对纳入试验进行质量评价和资料提取，并交叉和核对。如有分歧，通过讨论解决。以SU的发生率、死亡率和不良反应发生率为结局指标评价药物预防AMI后SU的效果和安全性。采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。 结果 共检索到6个临床试验，共计948例患者，符合纳入标准。纳入试验的方法学质量高低不齐，提取数据后进行Meta分析或描述性分析。PPIs与H2RAs的应用可降低AMI后SU发生率[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38），P<0.01]；PPIs、H2RAs与对照组比较，死亡率的发生率[OR=0.76，95%CI（0.22，2.60），P=0.67]和不良反应发生率[OR=0.84，95%CI（0.56，1.28），P=0.42]，差异无统计学意义。 结论 现有的有限证据表明，预防性使用PPIs和H2RAs能降低AMI后SU发生率，但不能降低死亡率和不良反应发生率。

[关键词] 急性心肌梗死；应激性溃疡；质子泵抑制剂；H2受体阻滞剂；Meta分析

[中图分类号] R632.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）07（a）-0004-04

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）系指冠状动脉忽然完全性闭塞，心肌发生缺血、损伤和坏死，以剧烈胸痛、心电图和心肌酶学的动态变化为临床特点的一种急性缺血性心脏病。AMI发生后常用的治疗方法有PCI术和溶栓治疗，为预防栓塞的再次形成，临床上一般会同时使用尿激酶、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝、抗血小板药物。这些药物的使用会潜在增加胃肠出血的风险。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤增加2～4倍[1]，氯吡格雷与阿司匹林（100 mg）导致消化道出血的危险相似，相对危险度分别为2.7和2.8[2]。在AMI发生后进行适当的应激性溃疡（stress ulcer，SU）预防，降低其发生率，具有一定的必要性。

目前，抑酸是预防SU的主要手段，抑酸药物主要包括质子泵抑制剂（PPIs）和H2受体拮抗剂（H2RAs），但AMI后预防使用PPIs和H2RAs的安全性和有效性尚无大样本的询证证据。对PPIs和H2RAs预防AMI后SU的有效性和安全性进行系统性评价和分析，为临床提供可靠的理论证据，具有一定的必要性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有关于PPIs和H2RAs预防AMI后SU的临床随机对照试验（RCT）均被纳入，无语种限制。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：凡符合以下诊断标准2项及以上者，年龄>18岁，性别不限，无论是否经过手术治疗均纳入。诊断标准[3]：①缺血性胸痛的临床病史；②心电图的动态演变；③心肌坏死的血清心肌标志物浓度的动态改变。

凡评价PPIs（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等）和H2RAs（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）预防AMI后SU发生的试验均被纳入。药物预防开始的时间、疗程、剂量、给药途径不限。PPIs/H2RAs+常规治疗与常规治疗比较。

排除标准：①有上消化道溃疡、上消化道出血及胃炎病史者；②接受过抑酸药相关干预治疗者；③正在使用非甾体抗炎药及用药史者；④进行胃肠内营养者。

1.3 结局测量指标

①AMI患者SU的发生率，SU包括消化道出血、呕血、便血及潜血；②死亡率；③不良反应发生率。

1.4 检索策略

计算机检索CNKI、万方、PubMed Central及Medline数据库，检索时间为1992年～2013年12月，使用主题词和关键词联合检索。中文检索词包括：应激性溃疡、急性胃黏膜病变、消化道出血、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、急性心肌梗死等；英文检索词包括：stress ulcer、gastrointestinal bleeding、cimetidine、ranitidine、famotidine、omeprazole、esomepraz-ole、Iansoprazole、rabeprazole、pantoprazole、PPI、H2RA、AMI等。

1.5 方法学质量评价

对检索收集到的文献，分别由两人通过阅读文献的标题、摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，并进行交叉核对纳入试验的结果，对于难以确定是否纳入的试验，通过讨论解决分歧。研究的方法学质量评价采用荟萃分析质量报告指南（QUOROM）及Jadad评分标准的方法，具体见表1。

总分为1～3分视为低质量，4～7分视为高质量

1.6 统计学处理

统计分析应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件。各研究间的异质性检验采用χ2检验，检验水平为α=0.1，若无统计学异质性，Meta分析选择固定效应模型，否则选择随机效应模型或进行定性的系统评价。对于计数资料用计算比值比（odds ratio，OR）及OR的95%CI。对SU、病死率、不良反应发生率三方面进行Meta分析，以OR为效应指标，计算合并OR及95%可信区间。当纳入研究数量足够多时，则进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过各数据库检索，阅读文摘，初筛共纳入453篇文献。具体筛选过程详见图1。阅读文献后，最终共纳入6篇文献。之后对纳入的6篇文献进行质量评价。

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

纳入研究的试验名称、发表年限、发表期刊及设计类型，和质量分析。入选的6组病例均为随机对照研究，其中入选最多的为306例患者，最少的为65例患者。发表年限为2001～2013年，其中5篇文献为低质量研究（Jadad评分2分4篇，3分1篇），1篇为高质量研究（Jadad评分4分）。4篇文献提及随机分组方法，2篇有分配隐藏方案。具体结果见表2。

2.3 预防效果及安全性分析结果

2.3.1 SU的发生率 6个随机对照试验[4-9]（包括948例患者）提供了PPIs和H2RAs对SU发生率影响的资料，均为空白对照。Meta分析显示各试验间无异质性[χ2=1.32，df=5（P=0.93>0.05），I2=0%]，文献来源为同质来源，故采用固定效应模型。干预组SU的发生率为3.36%，对照组为13.56%，两组间的SU的发生率差异有统计学意义[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38）；P<0.01]（图2），提示PPIs和H2RAs干预组的SU的发生率低于对照组。

2.3.2 死亡率 选出的6篇文献中含有死亡率结局指标的文献有2篇[4-5]，研究患者总数为170例。Meta分析显示各试验间无异质性[χ2=0.11，df=1（P=0.74）；I2=0%]，故采用固定效应模型。干预组死亡率的发生率为5.68%，对照组为7.32%，两组间的死亡率比较，差异无统计学意义[OR=0.76，95%CI（0.22， 2.60），P=0.67]（图3）。

2.3.3 不良反应发生率 选出的6篇文献中含有不良反应发生率结局指标的文献有3篇[4-6]，研究患者总数为413例。Meta分析显示各试验间无异质性[χ2=0.21，df=2 （P=0.90）；I2=0%]，采用固定效应模型。3篇文献合并的分析结果显示干预组与对照组间在AMI后其他不良反应发病率上差异无统计学意义[OR=0.84， 95%CI（0.56，1.28），P=0.42]（图4）。

2.3.4 发表偏倚 在以SU的发生率为结局指标的6个研究中，以发生率升高的OR值为横坐标，以SE（log[OR]）为纵坐标绘制漏斗图（图5），图形不对称，提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

尽管目前PPIs和H2RAs没有批准专门的适应症，但PPIs和H2RAs仍被广泛应用于预防SU发生的患者。鉴于AMI后SU的发病率及死亡率、治疗费用等问题，确定早期抑酸制剂的预防使用，具有较为重要的临床价值。

最近一项多中心研究显示，需执行抑酸制剂预防SU的患者中，76%选择PPIs，而H2RAs占23%[10]，也是本研究中PPIs文献居多的原因。尽管临床中更多选择PPIs，也有研究表明，在服用氯吡格雷和阿司匹林的AMI患者中，PPIs较H2RAs更有效地预防上消化道出血的发生[11]，但目前仍缺少高质量大样本量的随机对照试验证明预防降低SU的发生率PPIs优于H2RAs[12]。

本系统分析表明，PPIs和H2RAs预防适用于AMI后可显著降低SU的发生率[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38）；P<0.01]，对不良反应发生率及病死率无显著影响，说明两者在AMI后使用预防SU的发生是安全的，在使用过程中，PPIs会增加肺炎和艰难梭菌腹泻的风险[13-14]，因此临床上在选择抑酸制剂进行预防SU时，应根据患者的具体情况，充分评估可能存在的风险，避免过度使用。PPIs与氯吡格雷同为CYP2C19的代谢底物，为保证AMI药物治疗效果，建议两者间隔12 h服用为佳[15]。

PPIs与H2RAs对AMI患者的SU发病率的漏斗图不对称，呈倒漏斗形式，表明纳入文献存在发表性偏倚，出现该结果的可能原因包括：①地方性杂志及论文未发表等原因，致使文献检索不完全；②作为多中心研究的参研单位，同时报告各自部分结果，或一稿多投，造成多重发表性偏倚；③在试图获取未发表性研究结果时出现矫枉过正，出现补救性偏倚[16]。

本研究纳入的所有试验方法学质量普遍不高，文献质量较低，存在多种方法学局限性：①未报告随机分配方法及分配方案的隐藏情况；②所有纳入文章均未进行盲法评价；③试验中病例退出或失访的情况报告中未进行交代。

综上所述，现有的有限证据表明，患者AMI后给予PPIs或H2RAs对降低SU的发生有积极作用，但死亡率和其他不良反应的发生率无明显影响。鉴于以上结果存在偏倚，故应谨慎看待以上结论。今后有必要进一步开展大样本、高质量的临床随机对照试验，为PPIs和H2RAs预防AMI后SU提供更为可靠证据。

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（收稿日期：2015-01-15 本文编辑：王红双）