左炔诺孕酮宫内缓释系统在妇科疾病中的应用临床研究

陈秋连，杨火梅，杨秋娟

（江西省新余市人民医院 妇产科，江西 新余 338000）

左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrelreleasing intrauterine system,LNG-IUS，商品名：曼月乐）诞生于上世纪70年代，最初是设计为避孕的宫内节育器，然而目前已广泛用于多种妇科疾病的临床治疗。曼月乐为一种T-型结构的节育器，通过每天释放20 μg的左炔诺孕酮局部作用于子宫内膜及其邻近组织，使子宫内膜腺体萎缩，间质蜕膜样变，黏膜变薄，从而进一步抑制子宫内膜生长及其活性；在妇科相关疾病的治疗中已取得很好的临床治疗效果，其中，包括子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜增生过长及自发性月经量过多等疾病。在本文中，笔者对120例接受曼月乐环治疗的患者按病因进行分类，随访、跟踪记录各评估指标，通过统计分析进一步肯定曼月乐环在妇科疾病治疗中的临床价值，为有效推广曼月乐环在临床中的应用提供切实有效的临床证 据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年4月-2015年8月本院收治的共120例因月经量多或痛经住院就诊并接受曼月乐环治疗的患者，按病因分类：原发性痛经10例，子宫腺肌症42例，子宫内膜异位症10例，子宫肌瘤伴月经量增多15例，子宫内膜息肉16例，子宫内膜简单性增生过长22例，自发性月经量过多5例，年龄28～46岁，平均（38±3）岁。病程长4～27个月，其中，8例患者在放置曼月乐环后1年内自行脱落，2例子宫腺肌症患者因仍有明显痛经、月经量偏多，心理压力大要求行全子宫切除术。其余患者均定期随访12个月。

1.2 治疗方法

所有患者子宫大小均在孕10周以内，行诊刮探查宫腔深度少于9.5 cm。诊刮病理检查结果均为良性。无放置宫内节育器禁忌证，告知患者可能出现的月经模式及相关注意事项，知情同意后于月经第4～8天由专人负责放置曼月乐环。

1.3 观察项目

放置后第1、3、6、12个月进行随访，由专人负责记录：①月经量变化：月经量判断采用月经失血周（Pictorial Blood Loss Assessment Chart,PBAC）评分，大于100分为月经量过多（经量大于80 ml）；②痛经评分：采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale,VAS）；③B超检查节育环的位置，测量子宫体大小及子宫内膜厚度，同时进一步了解有无附件囊肿形成；④子宫腺肌症患者检测血红蛋白及血清CA125值。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫腺肌症

在42例子宫腺肌症患者中，有2例病情较重、围绝经期患者治疗3个月后因仍有痛经、心理压力过大，要求手术治疗退出曼月乐环治疗，2例因多次阴道分娩史至宫口过松而环脱落，其余患者均定期随诊。在参与随诊的患者中，曼月乐环放置2～3 个月后患者痛经明显改善，月经量亦明显减少，B超监测子宫大小无明显改变，总体水平略有下降，血清CA125值明显下降，血红蛋白水平明显上升；随着治疗时间延长，于治疗6个月左右痛经基本消失，血清CA125降至正常水平，血红蛋白处于正常水平；治疗6～12个月后患者自觉无特殊不适，睡眠饮食可，无烦躁盗汗、无腰膝酸软等不适。见表1。

表1 子宫腺肌瘤患者曼月乐环放置前后各项指标的变化 （±s）

表1 子宫腺肌瘤患者曼月乐环放置前后各项指标的变化 （±s）

注：1）与放置前比较，P＜0.05；2）与放置后其他时间段比较，P＞0.05。

时间 例数 痛经评分/分 月经量评分/分 血红蛋白水平/(g/L) 血清CA125水平/(u/L)放环前 42 7.6±1.5 140±12.5 75±15 128±32放环后1个月 42 6.8±1.42） 120±10.62） 80±10.52） 100±262）3个月 38 3.2±1.31） 60±15.31） 92±12.61） 36±131）6个月 38 2.0±1.61） 50.5±9.81） 100±14.51） 24±111）12个月 38 1.8±1.21） 30±12.41） 110±9.81） 18±81）

2.2 子宫肌瘤

在15例子宫肌瘤患者中，肌瘤直径均＜5.0 cm，单个肌瘤，排除黏膜下子宫肌瘤。结果发现，曼月乐环放置2～3个月后月经量减少明显，随着治疗时间延长，月经量减少更为明显，其中，有1例患者出现闭经，但无烦躁盗汗、无腰膝酸软不适等更年期症状；监测血红蛋白水平明显上升；B超监测子宫大小及肌瘤大小无明显变化，这与目前大量临床研究数据相符。见表2。

表2 子宫肌瘤患者曼月乐环放置前后各项指标的变化（±s）

表2 子宫肌瘤患者曼月乐环放置前后各项指标的变化（±s）

注：1）与放置前比较，P＜0.05；2）与放置后其他时间段比较，P＞0.05。

时间 例数 月经量评分/分 血红蛋白水平/(g/L)放环前 15 126±10.5 74±16放环后1个月 15 108±8.72） 80±142）3个月 15 72±10.31） 96±10.81）6个月 15 60.5±9.81） 102±13.81）12个月 15 40±16.51） 108±9.61）

2.3 子宫内膜息肉、子宫内膜增生过长

在经病理诊断的16例子宫内膜息肉、22例子宫内膜简单性增生过长的患者中，经过曼月乐环治疗后，月经量在治疗的2～3个月开始下降明显，在后续的持续治疗过程中月经量持续下降，且无反弹现象。其中，有2例子宫内膜息肉年轻患者，因生育要求，在治疗12个月取环并行诊刮术，术后病理提示子宫内膜增生期改变，未见息肉样增生。所有患者治疗后B超监测内膜厚度较治疗前明显下降，无1例内膜厚度超过15mm。

2.4 子宫内膜异位症

在经腹腔镜手术治疗并诊断为子宫内膜异位症的患者中，有10例患者自愿接受术后曼月乐环治疗，在维持12个月的跟踪随访中发现，与促性腺激素释放激素激动剂治疗相比，两组均在治疗1～6个月之内明显控制慢性盆腔疼痛不适，而且两组之间无明显差异；在治疗月经量过多及改善生活质量方面，两组之间的治疗效果亦相当。

2.5 原发性痛经、自发性月经量增多

在经病理诊断无特殊，血CA125在正常范围的10例原发性痛经、5例自发性月经量过多患者中，经曼月乐环治疗2～3个月开始痛经逐渐开始缓解、月经量逐渐下降、血红蛋白逐渐上升，并随治疗时间延长治疗效果越发明显。

3 讨论

子宫腺肌症是一种常见的妇科疾病，主要采用的是手术治疗的方式，虽然能够根治，但是随之而来的生育功能的丧失、更年期症状的提前均困扰着患者。采用口服或注射药物治疗具有较高的复发率且依从性较差。子宫内放置曼月乐后，血液中左炔诺酮浓度低，与全身用药相比，靶器官局部的浓度高于血液浓度，所以放置曼月乐的毒副作用比全身用药小。因此，目前认为，应用曼月乐节育环能有效治疗子宫腺肌症并明显改善患者的月经量过多及痛经症状[1]，同时对患者的生育能力、卵巢功能影响极小，无严重不良反应，通常可逆，给患者提供了子宫切除术以外的另一条有效治疗方法。

对于曼月乐治疗子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛的机制已经存在各种各样的理论和假说。其中，有理论研究指出：曼月乐可通过抑制雌孕激素受体的表达从而抑制异位内膜的生长[2]。同时曼月乐可能通过抑制雌激素介导的生长因子或生长因子结合蛋白来发挥抑制异位内膜的生长[3-4]，或者是通过抑制局部血管形成、促进局部细胞凋亡及抑制外周血巨噬细胞活性从而减轻炎症因子诱导的局部炎症及免疫反应[5-8]。

曼月乐治疗月经量过多的作用机制研究的结果多种多样，其中，公认的包括曼月乐局部作用于子宫内膜可降低雌孕激素受体表达，抑制雌激素的生物学活性，通过相关细胞因子的表达与传导作用实现抑制子宫内膜增生，使内膜萎缩，间质蜕膜样化，从而减少月经量[9]；目前亦有研究表明曼月乐可通过调控宫腔内局部凝血功能而实现减少月经量。与口服孕激素相比，曼月乐释放的孕激素在血液循环中的浓度极低，从而可相应减少心血管不良事件及代谢异常的发生率；与子宫切除术或子宫内膜消融术相比，曼月乐可保留患者的子宫，并于取环后可恢复正常月经及生育功能。因此，曼月乐在月经量过多的治疗方面因具有治疗可逆性、安全及能保留患者的生育功能等一系列优势而使得目前在临床上广泛应用。曼月乐已被公认为月经量过多的首选治疗方案。

子宫内膜增生是指长期持续受单一雌激素的刺激而无孕激素的拮抗作用，致使子宫内膜形态和细胞生物学的改变。在育龄妇女中，尤其在多囊卵巢持续无排卵的患者中，常见无孕激素拮抗雌激素而至月经失调的发生。激素治疗被公认为是子宫内膜增生的金标准，虽然其恶性潜能低，并存在较高的自我逆转的可能性，同时对激素治疗具有较高的敏感性，但是需排除子宫内膜不典型增生及内膜良性病变。在众多的研究中发现，与口服孕激素相比，在子宫内膜增生的治疗中，曼月乐具有较低的全身不良反应并能取得更有效的治疗效果。同时，目前国外亦有大量文献表明，曼月乐环能有效治疗子宫内膜癌早期，促使子宫内膜癌变转阴或转化成简单性增生过长[10]。

值得注意的是，目前曼月乐临床治疗效果显著，但在临床治疗过程中出现一系列不良反应，严重影响治疗持续性及治疗有效率。其中，上环后半年内点滴出血发生几率最为普遍，已有研究指出其发生机制可能包括：①由于孕激素受体（progesterone receptor,PR）水平下降，孕激素依赖性前列腺素代谢的关键酶-前列腺素脱氢酶的免疫活性由于PR水平的下降而降低，因此可能与PR-前列腺素-白细胞浸润等系列变化有关；②由于多种血管因子表达变化影响子宫内膜血管生成功能，导致内膜血管生成调控及退化参与突破性出血。但具体发生机制目前仍未明确，有研究结果表明添加米非司酮可适当减少点滴出血发生率，但该治疗尚不成熟，随着宫内左炔诺孕酮水平逐渐达到稳定作用浓度，该不良反应逐渐消失。同时，在目前临床应用过程中发现，环脱落发生率亦较高，尤其是月经量过多、子宫腔过大的患者发生率更高，目前有理论及临床实践指出适当给予3个月左右的雌-孕激素周期性治疗，可以适当减少前期月经量过多情况，从而降低环脱落率。在今后的临床实践过程中笔者将更加完善曼月乐环治疗过程中不良反应的处理，将该治疗方式达到最大优化。

[1]戴洁,耿菊慧.曼月乐对子宫腺肌病的治疗[J]中国妇幼保健,2007,22(19):2740-2741.

[2]Nilsson CG,Luukkainen T,Arko H.Endometrial morphology of women using a d-norgestrel-releasing intrauterine device[J].Fertil Steril,1978,29(4):397-401.

[3]Luukkainen T.The levonorgestrel intrauterine system:therapeutic aspects[J].Steroids 2000,65(10-11):699-702.

[4]邓珊,朗景和,冷金花.曼月乐对子宫内膜异位症患者在位内膜增殖与凋亡的影响[J].生殖与避孕,2006,26(10):589-592.

[5]Maruo T,Laoag-Fernandez JB,Pakarinen P,et al.Effects of the levonorgestrelreleasing intrauterine system on proliferation and apoptosis in the endometrium[J].Hum Reprod 2001,16(10):2103-2108.

[6]Ramey JW,Archer DF.Peritoneal fluid:its relevance to the development of endometriosis[J].Fertil Steril,1993,60(1):1-14.

[7]Kupker W,Schultze-Mosgau A,Diedrich K.Paracrine changes in the peritoneal environment of women with endometriosis[J].Hum Reprod Update 1998,4(5):719-723.

[8]McLaren J,Prentice A,Charnock-Jones DS,et al.Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids[J].J Clin Invest 1996,98(2):482-489.

[9]楚素伟,郎玉萍.左炔诺孕酮宫内缓释系统临床应用研究[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2009,28(5):317-319.

[10]Mohamed Taha Ismail,Dalia M.Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia[J].Reproductive Sciences 2013,20(1):45.