薄型子宫内膜治疗新进展

俞凌，王淑芳，叶明侠，左昭，姚元庆



薄型子宫内膜治疗新进展

俞凌，王淑芳，叶明侠，左昭，姚元庆△

【摘要】子宫内膜过薄会导致子宫内膜容受性降低，从而影响胚胎植入，最终使妊娠率降低。目前为止，虽有多种方法应用于该病的治疗，但仍没有一种普遍适用并获得确切疗效的方法，所以薄型子宫内膜的治疗仍是一项重大挑战。薄型子宫内膜的治疗方法主要包括：激素治疗、改善血管活性药物（阿司匹林、维生素E、己酮可可碱、L-精氨酸、西地那非）的治疗、宫腔内粒细胞集落刺激因子（G-CSF）灌注和最近兴起的再生医学。通过评估多种治疗方法对子宫内膜厚度的改善效果以及内膜再生情况，可以对薄型子宫内膜的治疗有更为全面的了解，发现更有优势的研究方向，综合管理因内膜因素导致不孕的患者，有序地应用个体化治疗方法，改善内膜厚度，提高妊娠率。

【关键词】薄型子宫内膜；生殖技术，辅助；再生医学；妊娠率

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：165-169）

关于薄型子宫内膜还没有精确的诊断标准。有学者建议薄型子宫内膜应该被定义为内膜厚度不足以完成胚胎植入[1]。妨碍妊娠的子宫内膜厚度也没有明确标准，目前为止成功妊娠的最薄内膜厚度为3.7 mm[2]。薄型子宫内膜的发病机制也并不完全清楚，可能继发于各种原因的内膜损伤，也可能为原发性。有研究证实薄型子宫内膜与低妊娠率有关[3]。为了改善薄型子宫内膜患者的妊娠率，也有很多学者从药物治疗、机械刺激、干细胞修复等方面进行过探索性研究[4]。

成功的胚胎着床必须具备两个条件：发育良好的胚胎和容受性良好的子宫内膜。对于人类来说，胚胎最易着床的时期就是月经周期中的黄体中期（月经第19～23天），通常称为着床的窗口期（window of implantation，WOI）。胚胎着床是一个错综复杂的过程，参与这个过程的有很多激素类物质、生长因子和细胞因子。约有1/3～2/3的人类胚胎由于子宫的容受性异常而最终导致着床失败[5]。虽然人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）解决了很多问题导致的不孕，但是因子宫内膜容受性差而导致的着床失败仍是决定ART成功率的重要因素。子宫内膜的厚度可能是能否成功妊娠的关键。有学者建议最小的内膜厚度应为7 mm（最好是大于9 mm）才能使妊娠率达到最高[6]。有研究认为至少需要子宫内膜厚度达到6mm，才能成功完成胚胎植入[7]。另有学者认为，影响ART结果的子宫内膜厚度最低值是8 mm[6]。因此，子宫内膜的最小厚度约在5～8 mm之间，除去卵泡期末期，对妊娠有影响的子宫内膜最小厚度约为7 mm。但子宫内膜的厚度并不是影响胚胎着床的唯一因素，年龄、胚胎质量与临床妊娠率、活产数有直接关系。本文对薄型子宫内膜治疗相关的文献进行回顾总结，并分析了目前已知的改善子宫内膜厚度和容受性的研究，旨在对这种疾病及其治疗方式有更为全面的了解，为寻找新的治疗思路提供可能。

1　薄型子宫内膜概述

1.1薄型子宫内膜发病机制薄型子宫内膜可能继发于多种应激性创伤，也可能为原发性。任何一种损伤子宫内膜的操作均可能导致内膜损伤，进而引起子宫内膜菲薄或前后壁之间的粘连。尤其是人工流产时刮宫，因为此时子宫基底层对创伤高度敏感，所以更易引发粘连。已证实子宫内膜发育异常与枸橼酸氯米芬的应用有关[8]。氯米芬的这种作用可能抵消治疗周期中的高雌激素水平，然而排卵前内膜厚度少于5～6mm的患者就不具备这种抵消能力。

长期暴露在高孕激素的影响下，可能会改变子宫内膜对雌激素的应答，并最终导致内膜菲薄。有研究证实在卵泡早期口服复合避孕药，会使内膜保持在一个很薄的水平，平均为（4.1±1.6）mm[9]。Casper[10]已证实了对雌激素无正常应答的薄型子宫内膜与长期应用口服避孕药（大于10年）有关，而且这种作用能持续到停药多年之后。

子宫内膜的增长是一个激素依赖过程，同时也需要适当的子宫血液供应。有研究指出，薄型子宫内膜的病理生理特点可能是子宫动脉的高血流阻抗（子宫动脉下肢的位置过低）[11]。减少的子宫内膜血流量会妨碍子宫腺上皮的生长，导致内膜血管内皮生长因子（VEGF）的表达减少，此因子在调节内膜血管发生中是一个关键因子，内膜的血管系统出现了损伤，内膜供血减少，子宫内膜生长受限而致薄型子宫内膜。

1.2薄型子宫内膜干扰着床从组织学来看，子宫内膜由两层组织构成——基底层和功能层，基底层由很多的螺旋动脉构成，在月经周期中不会发生损伤，而功能层则经历了几种转变，在月经周期的大部分时间中功能层受到毛细血管网的滋养持续增长，而后在月经期几乎脱落干净。随着排卵的发生，螺旋动脉紧缩，然后功能层毛细血管网的血流量减少。功能层的氧气张力减少，而较低的氧气张力有助于改善和促进受精卵的着床。在菲薄的子宫内膜中，胚胎的着床接近基底层的螺旋动脉，此处血流量大，氧气张力大，会产生活性氧，而活性氧会阻挠胚胎的发育和着床。

1.3子宫内膜状态的评估子宫内膜由2种不同的细胞构成，即上皮细胞和基质细胞。内膜在月经周期中发生动态的变化，包括形态学、分子生物学和生物化学变化，这些变化对于胚胎的成功着床至关重要。容受性好的子宫内膜接受来自卵巢的类固醇激素（雌激素和孕激素）的刺激。雌激素导致子宫内膜增殖变厚，而孕激素在此基础上引发分泌期改变，使内膜蜕膜化、水肿并且加剧内膜增厚。这2种激素协同导致子宫内膜增殖并引发子宫内膜基质细胞向蜕膜组织分化，蜕膜化的部位即为胚胎着床的适宜位置。所以正确评估子宫内膜的状态和容受性，才能成功预测胚胎是否能够成功着床。随着超声诊断技术的应用，激素刺激下的内膜发育情况和厚度已很容易检测，尤其是经阴道超声检查（transvaginal ultrasound，TVUS）更为准确。TVUS可以评估内膜的厚度、类型，内膜层、内膜下肌层和子宫血流。3D超声还可以评估子宫容积、内膜层和内膜下层的血管形成。在TVUS检查中，月经后子宫内膜显示为一条单细线，而在月经周期的卵泡晚期，内膜呈典型的三层低回声结构，反映出子宫腔正中回声线和旁边的两层子宫内膜基质层线。子宫内膜功能层则表现为介于正中线和基质线之间的高回声区。随着排卵的发生，分泌期子宫内膜的特征性回声逐渐增强，与子宫肌层相比呈现出更明显的高回声。这为准确评估子宫内膜的状态提供了便利，为后续的治疗研究打下了基础。

2　薄型子宫内膜的治疗

2.1手术疗法子宫内膜微刺激术（endometrial local injury）是指通过对子宫内膜的局部机械性损伤，诱导其自身修复、改善子宫内膜容受性，从而提高胚胎着床率的方法，主要包括子宫内膜活检及刮匙搔刮。国外研究以子宫内膜活检为主，国内多采取刮匙搔刮。单纯宫腔镜检查也属于子宫内膜轻微刺激，其对提高着床率有积极作用[12]。子宫内膜微刺激术治疗机制尚不明确，目前研究主要认为与以下几方面相关：①内膜损伤后引起的一系列细胞修复及炎性反应，此过程中可分泌出细胞因子和生长因子并以此来刺激内膜修复，改善容受性[13]；②在受损部位引起免疫细胞的募集，可能促进着床[14]；③刺激术可能引起基因表达的改变和容受性因子表达升高，因子主要包括骨桥蛋白（OPN）、白血病抑制因子（LIF）和连接蛋白43（CX43）[15]；但也有研究表明子宫内膜微刺激术对改善妊娠率并无效果[16-17]。

2.2激素治疗子宫内膜的增殖需要依赖雌激素，并且这种依赖会诱导孕激素受体的产生。薄型子宫内膜患者接受雌激素治疗，能够促进子宫内膜的增殖。大部分关于雌二醇（E2）治疗薄型子宫内膜的研究都是在接受冻存胚胎移植的患者中进行。目前为止，经口、经肌肉、经皮下或经阴道摄入雌激素均未明显改善患者的妊娠率，这几种摄入途径的治疗效果亦未表现出明显差异。如口服雌激素对促进子宫内膜增殖无满意效果，则可考虑其他途径摄入雌激素。经皮摄入效果最稳固，但经阴道摄入可获得最高的血清药物浓度和内膜增殖率，所以经阴道用药应成为其他摄入方式无效后的选择[18]。有学者在接受卵子捐献的患者中发现，经阴道摄入雌激素与经口摄入相比能够更有效地改善内膜厚度（≥7 mm），并且经阴道摄入药物的时间延长到移植前4～6周，最终妊娠率可提高到70%[19]。因此，建议口服药物失败的患者选择经阴道摄入雌激素。

2.3促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）一项前瞻性随机对照研究表明，体外受精（IVF）周期中内膜厚度＜7 mm的患者，如在黄体中期注射GnRHa，可提高妊娠率[20]。该研究随机选择患者于采卵日、胚胎移植日及移植3 d后注射0.1 mg曲普瑞林，同时随机选择患者于上述时间点接受安慰剂注射，结果显示，用药组的移植成功率及妊娠率有显著升高，并且内膜厚度也有明显改善。这可能是因为GnRHa直接影响了内膜厚度及黄体，而且应用GnRHa后黄体生成激素的水平也有提高，同时导致生长因子、细胞因子及黏附分子分泌的增加[20]。

2.4改善子宫内膜血流灌注有学说认为薄型子宫内膜是由子宫内膜血流减少引起的，改善血流灌注可能促进子宫内膜增殖。

2.4.1低剂量阿司匹林Weckstein等[21]选取了28例因薄型子宫内膜（≤8 mm）接受了人工周期治疗的患者，结果表明接受低剂量阿司匹林治疗的患者可获得更高的种植成功率及临床妊娠率。此研究结果或许能用血流灌注得到改善来解释。但也有学者进行了相关研究，却未能观察到与上述研究相同的结果[22]。

2.4.2己酮可可碱和维生素E己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，能够促进血管扩张，维生素E有抗氧化效果。有研究将这2种药物联合应用于排卵前内膜厚度＜6 mm的患者，结果发现内膜厚度显著改善，妊娠率及活产率也显著提高[23]。当常规治疗方法均无法改善子宫内膜厚度时，可以尝试应用这2种药物，约对40%的患者有效[24]。

2.4.3西地那非西地那非应用于薄型子宫内膜的治疗是因其具有较强的血管扩张作用，效果与一氧化氮类似。Sher等[25]研究了经阴道摄入西地那非对内膜薄的不孕症人群子宫内膜厚度的影响，证明西地那非可以有效改善子宫动脉血流量，从而促进子宫内膜增殖，患者的种植成功率和妊娠率均有提高。这种用药方法在宫腔粘连的患者中同样有效。但有研究证明在接受卵子捐赠的不孕症患者中，西地那非并未起到任何治疗作用[26]。

有研究认为子宫内膜菲薄是由于子宫动脉血流阻力升高引起的[27]。该研究试图阐明血流阻力与子宫内膜增殖的关系，研究对象为患有子宫内膜菲薄且子宫血管阻力指数（RA-RI）明显升高的患者。结果表明，维生素E、L-精氨酸和西地那非分别改善血管阻力72%、89%和92%，改善子宫内膜厚度52%、67%和92%，且使用了维生素E的患者可以观察到子宫内膜腺体的增加、血管的发育和内膜VEGF蛋白表达的增加。

2.5新疗法要成功地实现受精卵着床，子宫内膜必须完成一系列的准备，包括一些表面标记物的表达、特定的生长因子分泌以及细胞因子的激活。

2.5.1粒细胞集落刺激因子（G-CSF）Zhao等[28]研究发现，G-CSF能够诱导损伤部位的干细胞定向分化，并应用该因子改善了薄型子宫内膜大鼠模型的子宫内膜厚度。G-CSF诱导了细胞角蛋白和维生素的大量表达，促进损伤部位子宫内膜细胞的增殖，进而改善了子宫内膜厚度。2014年有学者将G-CSF应用于薄型子宫内膜患者（内膜厚度＜6.9 mm）的临床治疗[29]，实验对象均是传统疗法治疗无效的患者。该研究选取了21例患者，在IVF的第1个周期均受孕失败，在第2个周期的hCG注射日宫腔内缓慢灌注GCSF，48 h后再灌注1次。观察至移植日，发现内膜厚度平均增加（2.9±2.0）mm，妊娠率增加19.1%。以上研究结果提示应用G-CSF治疗薄型子宫内膜有效。

2.5.2再生医学再生医学是一门新兴学科，旨在用人类自身来源的干细胞治疗目前用药物尚无法有效控制的疾病，这些干细胞主要来自于胚胎、成体器官或组织。干细胞是一类具有未分化性和多能性的细胞群体，其有能力分化为不同的细胞系、在体外大量扩增且免疫原性低。因为这些特性，干细胞目前已应用于神经障碍的治疗，如：多发性硬化、糖尿病神经病变及休克后的神经保护等。

子宫内膜成体干细胞（somatic stem cells，SSC）的存在最先被Prianishinikov于1978年证实，后由Padykula等确认，并使这些细胞经过侧群（SP）干细胞分选技术鉴定。尽管SSC已发现了30余年，但是将其应用于再生医学近10年才开始。有学者建立了人类子宫内膜体外细胞系，并将其注射到联合免疫缺陷（NOD-SCID）小鼠的肾被膜下，成功地使人类子宫内膜组织再生[30]。

Jing等[31]的研究通过将无水乙醇注射入小鼠的宫腔，建立薄型子宫内膜模型，并将小鼠随机分为实验组[注射骨髓间充质干细胞（BMSC）]、对照组（注射生理盐水）和空白组（不做任何处理）3组，发现注射了BMSC的小鼠子宫内膜厚度得到了明显改善，且一些促炎症反应的细胞因子表达提高，证实了BMSC对薄型子宫内膜的改善作用。Nagori等[32]对1例因宫腔粘连而致不孕的患者进行刮宫术后，将自体骨髓移植入宫腔，同时应用雌激素治疗。经过上述治疗后该患者子宫内膜的厚度增加到8 mm，并经IVF成功妊娠。上述研究表明干细胞可以促进因宫腔粘连不孕的年轻患者的薄型子宫内膜再生。目前尚无对其治疗机制的系统研究，治疗有效可能是因为干细胞转化为子宫内膜上皮细胞和基质细胞，也可能是血管内皮细胞或BMSC分泌的营养因子促进了血管发生、阻碍了剩余子宫内膜干细胞的凋亡，还可能是生长因子引发了原有子宫内膜干细胞或祖细胞的增殖，或者因为组织损伤激活了原有SSC种群进入细胞循环，从而促进子宫内膜再生。

这些具有创新性的技术表明干细胞可能在子宫内膜再生中起到关键作用，且为常规治疗无效的顽固性薄型子宫内膜患者的治疗提供了新的方法。而干细胞的作用机制还需进一步阐明。对于上述患者还需制定出完整的治疗方案，包括：干细胞用量、干细胞进入人体的途径和部位等。

3　结语

子宫内膜组织是复杂且动态变化的，相关研究也一直在进行。为了获得更加客观的妊娠率，囊胚应在子宫容受性最佳时进行移植，而子宫内膜的厚度是评价容受性的一个主要指标，因此对治疗薄型子宫内膜显得尤为重要。目前应用于薄型子宫内膜的治疗方法，包括：手术疗法、激素疗法（雌激素、GnRHa）、血管扩张药物（阿司匹林、L-精氨酸、西地那非）、G-CSF子宫内灌注，以及近年的再生医学方法。这些方法的目的都是促进内膜增殖，提高妊娠率。笔者认识到，薄型子宫内膜患者应接受更为系统的个体化治疗，有序地尝试可能有效的治疗方法。治疗的程序如下：①传统的激素疗法，如口服药物无效，可应用阴道制剂；②激素治疗无效，可应用改善子宫动脉血供的药物，如：西地那非等；③以上方法均无效，可尝试宫腔内灌注G-CSF，或干细胞治疗，但干细胞治疗仍不成熟，关于干细胞用量、是否应用载体和进入人体途径等仍需大量的实验验证。目前有些临床医生同时应用多种治疗手段，有序地尝试可以避免这些疗法之间的交互作用，更有效地找到适合患者的治疗方法。一旦上述疗法失败，患者将很难孕育后代。因此，薄型子宫内膜的治疗是一项重大挑战，尤其是在生殖医学领域，仍需要大量的基础研究来获得效果肯定的疗法。

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[本文编辑秦娟]

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Treatment of Thin Endometrium: A Brief Review

YU Ling，WANG Shu-fang，YE Ming-xia，ZUO Zhao，YAO Yuan-qing. General Hospital of Chinese PLA，Beijing 100038，China

【Abstract】Thin endometrium can cause unsuitable endometrial receptivity, affect the embryo implantation, and ultimately reduce the pregnancy rate. A variety of methods have been tried to treat this disease so far. However, there is not a universal method with the exact efficacy, which means that the treatment of thin endometrium is still a challenge for clinician. Several treatment modalities have been offered to patients with thin endometrium, including the endometrial local micro-injury, hormones (estrogen and GnRH-agonist), vasoactive medicines (aspirin, vitamin E, pentoxifylline, L-arginine and sildenafil), intrauterine infusion of G-CSF and the new clinical trial of regenerative medicine. We reviewed and compared those treatments of thin endometrium, so as to provide a reference for clinician to treat individually patients by improving endometrial receptivity, increasing the pregnancy rate, and optimizing patient management.

【Keywords】Thin endometrium；Reproductive technology，assisted；Regenerative medicine；Pregnancy rate

收稿日期：（2015-11-03）

Corresponding author：YAO Yuan-qing，E-mail：yqyao@126.com

通信作者：姚元庆，E-mail：yqyao@126.com

基金项目：中国博士后科学基金（2015M572765）

作者单位：100038北京，中国人民解放军总医院