45，X/46，XY嵌合体性发育异常诊治进展

王聪，吴庆华，史惠蓉



45，X/46，XY嵌合体性发育异常诊治进展

王聪，吴庆华，史惠蓉△

【摘要】45，X/46，XY嵌合体性发育异常是临床上比较少见的疾病，其发生机制可能与Y染色体微缺失、Y染色体性别决定基因（SRY）或其他性别决定基因发生突变或调节异常有关。患者的临床表型特点主要为外生殖器及性腺发育异常、身材矮小伴或不伴Turner综合征相关表型异常。细胞及分子遗传学检查可明确诊断，外生殖器男性化评分、激素水平测定、影像检查、腹腔镜探查及性腺活检等对指导后续治疗具有重要意义。在患者的性别分配、激素补充治疗、是否行性腺切除、手术干预的时机及方式等方面仍有很多争议。多学科综合诊断及个体化的治疗原则虽已逐渐成为共识，还应更好地实施。

【关键词】特纳综合征；性腺发育不全，46，XY；嵌合体；诊断；治疗

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：132-136）

45，X/46，XY嵌合体性发育异常属于性染色体异常型性腺发育不全，近年来越来越受到重视[1]。患者可呈现出一系列不同的临床表型，在性别选择、激素补充治疗、性腺切除、手术干预时机和方式等方面的抉择对患者的身心健康具有重要影响。然而，目前针对此类患者的处理仍十分困难，且有很多争议。本文通过查阅近年国内外相关文献，针对45，X/46，XY嵌合体性发育异常临床诊治新进展进行综述。

1　流行病学

45，X/46，XY嵌合体及其变异型在新生儿中的检出率为1.7/10 000[2]。2%～5%的临床表现为Turner综合征的患者核型为45，X/46，XY嵌合体[3]。值得注意的是，45，X与46，XY细胞系的比例在外周血淋巴细胞、颊黏膜细胞及性腺中的差异很大[4-5]，提示检测外周血淋巴细胞之外的组织可能发现更多的嵌合体存在。对不同组织来源45，X与46，XY细胞系比例差异出现的原因还有待进一步探讨。

2　 45，X/46，XY嵌合体发生的机制

目前认为45，X/46，XY嵌合体的发生是由于在胚胎发育的早期，部分细胞在有丝分裂过程中由于分裂后期迟滞或染色体重排，Y染色体出现不分离，从而产生3种不同的细胞系：45，X、46，XY和47，XYY，而47，XYY细胞系通常会在进一步的细胞分裂中丢失，出现这种现象的原因目前还不清楚，可能与Y染色体的结构异常如等臂染色体、环状染色体及缺失等有关。Y染色体的结构重排可能导致不同的表型出现，含Y染色体性别决定基因（SRY）的Yp缺失直接影响睾丸分化，从而产生条索状性腺和女性表型，而Yq缺失，尤其是涉及到AZFa、AZFb、AZFc时，将导致男性不育[6]。值得注意的是，患者的SRY基因检测几乎均为阳性，但相当一部分患者为女性表型，原因可能是SRY基因发生了突变，或SRY基因以外的其他性别决定基因发生突变或调节异常。因此如果进一步筛查性别决定的其他基因，如编码转录因子的SRY相关高迁移率组基因9 （SOX9）、性别反转-先天性肾上腺发育不良基因1 （DAX-1）、核受体亚家族5组A成员1基因及编码细胞信号分子的无翅型乳腺肿瘤病毒整合位点家族成员4（WNT4）基因等对进一步探讨45，X/46，XY嵌合体的发生机制将会很有意义。

3　表型特点

45，X/46，XY嵌合体与一系列临床表型相关，包括表现为Turner综合征的女性、外生殖器模糊和表型正常的男性等。从细胞遗传学的角度看，单一组织（如外周血、性腺组织等）中细胞系的比例与临床表型之间没有直接的关系。同一个体不同组织中45，X 与46，XY细胞系的比例分布不同，这可能是造成此类患者临床表型多样性的原因之一[7]。45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者在表型上有以下特点。

3.1外生殖器及性腺外生殖器可以表现为正常的女性外阴、外生殖器模糊或正常的男性阴茎。其中外生殖器模糊包括以下几种状况：①明显的外生殖器难辨；②明显的女性外生殖器伴阴蒂增大及阴唇融合；③明显的男性外生殖器伴双侧隐睾、尿道下裂或小阴茎[1]。性腺表现形式主要为双侧条索状性腺、一侧睾丸合并对侧条索状性腺、双侧睾丸。性腺活检或切除病理检查可能的结果有睾丸组织、分化不良睾丸组织、条索状结构、卵巢样组织及无性腺组织等几种类型，有时可能同时含有多种组织成分。在外生殖器为男性阴茎的患者中，多数存在睾丸组织（73%），而在外生殖器为女性外阴的患者中，仅不足4%为卵巢样组织，绝大多数为条索状组织或无性腺组织（96%）[7]。

3.2身高45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者几乎均表现为身材矮小，这可能与矮小同源盒基因（SHOX）及其他Xp上的基因单倍体剂量不足有关[8]，患者的生长模式为青春期生长减速，成年时低于正常成人平均身高。也有研究指出，患者在青春期前生长速度就可能小于1 cm/年，在学龄期即可表现出身材偏矮，并且其矮小特征会随着年龄增加而变得更加显著[9]。表型为男性患者的成人平均身高接近于男性成人标准身高平均数-3个标准差值，为（156±2）cm，大多数表型为男性患者的身高低于160 cm[10]，表型为女性患者的平均身高低于140 cm[9]。因此，对于不明原因身材矮小者，应警惕此类疾病[11]。

3.3 Turner综合征相关的其他表型异常45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者还可伴有Turner综合征相关的表型异常，见表1。这些Turner综合征相关的躯体特征及先天畸形在表型为女性的患者中更常出现[12]。

4　 45，X/46，XY嵌合体性发育异常对生育的影响

表型为男性的患者精液分析结果多为无精子症，部分表现为少精子症[12]，虽然有报道可以从表型为男性患者睾丸组织中提取到有活力的精子，但至今没有患者成功生育后代的报道[17]。表型为女性的患者自然受孕率很低（2%～8%），患者可有原发性闭经、继发性闭经、不孕等表现，且绝大多数会发展为卵巢衰竭[18]。

5　诊断

国际性发育异常处理专家共识推荐常规运用多学科结合的综合诊断方式，然而关于此类疾病的诊断流程仍没有统一的标准可依[1]，如果患者出现了上述的临床表现，结合超声等影像学检查怀疑为性发育异常的患者时，以下项目的检查能够帮助明确诊断，并为后续的治疗提供依据。

表1染色体核型45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者其他可能的表型异常

5.1生殖器外观男性化评分（external masculinization score，EMS）EMS可用于客观评价不完全男性化患者的男性化程度和女性患者的男性化程度，尽管该项评分不能完全反映患者的临床表现，但却提供了一个简单客观地比较性别模糊患者表型的方法。EMS还能够反映患者的性腺分化程度及发生肿瘤的风险，在男性表型患者中，EMS越低，性腺发生恶性肿瘤的风险越高[7]。

5.2细胞遗传学分析患者外周血核型分析结果一般为45，X/46，XY嵌合体，但如前所述，同一个体不同组织中45，X与46，XY细胞系的比例分布不同，因此，即使外周血核型分析未发现异常，也不能排除患者为45，X/46，XY嵌合体的可能。由于此类患者基本上均表现出身材矮小，因此身高比家族其他人不明原因明显较低者应常规行染色体核型分析检查。荧光原位杂交（FISH）检测可用来进一步检测Y染色体的结构异常，如缺失、环状染色体等。

5.3分子遗传学检测如果45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者的46，XY细胞系比例小，细胞遗传学方法很难检测出嵌合体的存在，分子遗传学方法可进一步帮助诊断。如极少量的Y存在，用定量荧光聚合酶链反应（QF-PCR）和SRY基因扩增方法可以检出[19]；如Y染色体缺失的仅是序列标签位点（Y染色体微缺失），则需要通过AZF基因扩增方法或基因芯片技术检测出来。事实上1/3的45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者的Y染色体虽然表观上是正常的，实际上却存在微缺失。而且在性腺组织中发现的微缺失，可能在外周血淋巴细胞中不能被发现。Y染色体缺失的基因大多数是在睾丸内精子形成过程中表达，但其对生育和胚胎的形成不是必需的，因此，即使这种在细胞分裂过程中不稳定的Y染色体可能遗传给后代，如果混合型性腺发育不全男性患者能够从睾丸组织中提取到有活力的精子，仍可能通过胞浆内单精子注射（ICSI）受益[17]。

5.4性腺活检或切除45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者发生性腺生殖细胞肿瘤的风险增加，发生的概率约为15%～20%[7]。其中具有明显的生殖器模糊的患者发生肿瘤的风险比轻度女性化或完全为女性表型者要高。表型为男性者的性腺发生生殖细胞肿瘤的风险相对较低，临床上这类患者具有较高的EMS和双侧下降的睾丸，提示其睾丸的分化和成熟基本上是正常的。而对伴有隐睾或尿道下裂者，要积极考虑在青春期后行睾丸活检，即使对于风险较小的情况，也应该密切随访[7]。需要注意的是，未分化的性腺组织与早期生殖细胞肿瘤镜下表现相似，因此在行性腺活检病理检查时应常规加做免疫组化协助区分[15]。

5.5激素水平检测目前关于45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者性激素水平的报道比较有限，但多数患者表现为高促性腺激素性性腺功能减退[15]，提示患者的性腺发育不良或性腺功能受损。由于患者几乎均表现为身材矮小，并可能需要进行生长激素补充治疗，故应常规进行生长激素水平测定，并行生长激素激发实验，检查血清胰岛素样生长因子，从而为激素补充治疗及疗效评估提供依据[20]。

5.6影像学及腹腔镜检查影像学检查如彩色超声（彩超）、X线、磁共振成像（MRI）、CT检查等能帮助了解患者的内生殖器发育情况、心脏及肾脏等器官畸形或病变情况、骨骺愈合情况等，从而为诊断和治疗提供依据。有报道显示，盆腔彩超发现性腺的敏感度和特异度分别为44%和93%，而腹腔镜检查可以清晰地显示出患者盆腔内结构，这对于定位性腺非常有利，并且在检查的同时可行性腺活检或切除，因此腹腔镜检查尤其适于超声等影像学检查未能明确性腺的患者[21-22]。

6　临床处理决策

6.1性别分配在处理此类疾病时，性别分配是最重要和最棘手的问题之一。总体来讲，应基于诊断和多学科团队的综合评估，重视父母的参与和决策，保护患者的隐私，由有经验的外科医生向患者及其家属解释可能的手术方案及可能的结果，同时要考虑患者的性心理、发生性腺肿瘤的风险、可能的生育潜力、青春期可能的激素替代治疗等，这样可以大大提高患者对治疗的依从性[23]。外生殖器的男性化程度是性别分配时需要考虑的重要因素之一[12]，患者最终选择的性别与其外生殖器表型的一致性更高[24]。

6.2激素补充治疗45，X/46，XY嵌合体性发育异常患者在各个年龄段均表现为身高落后于同龄儿童，且在青春期身高增长开始减速，而正常儿童在青春期会有明显的生长高峰。对于切除性腺或表现出性腺衰竭的患者需补充性激素来促进第二性征的发育和预防骨质疏松等[15，25]。

目前没有针对表型为男性患者的生长激素和性激素用法及用量的临床指南[26]。表型为Turner综合征女性者，生长激素开始应用的时机及持续应用时间的选择也存在很多争议[9]。美国Turner综合征临床指南推荐，在10～11岁时通过Tanner分期（又称性成熟分级）和卵泡刺激素（FSH）测定监测患者自发性青春期发育的情况，在12～13岁时如果无自发性青春期发育，FSH水平升高，开始低剂量雌激素治疗，2年治疗期间逐渐增加雌二醇至成人剂量，在14～16岁年龄段，雌二醇治疗2年后，或月经来潮后，开始周期性孕激素治疗[27]。

6.3手术指征、手术时机及方式的选择手术治疗要求充分的术前评估[15，20]，对于EMS≥7分者可行睾丸固定术，并要每3个月进行1次常规体格检查，自青春期开始每年做1次超声检查，在青春期前（1～9岁或行睾丸固定术时）和青春期后（17～25岁）各进行1次睾丸组织活检来评估发生性腺肿瘤的风险。对于EMS＜7分者则倾向于行性腺切除术。表型为女性者患性腺母细胞瘤的风险随年龄的增加而增加，应尽早预防性切除性腺，若患者强烈要求保留性腺，可考虑暂不予切除，但需严密随访[20]。而选择生殖器成形术的目的是改善排尿功能和外生殖器的外形[15]。

6.4心理支持与生活质量评估性发育异常疾病给大多数患者及其家庭带来心理上的痛苦，造成这种影响的原因包括性别分配的不确定性、生殖器外观的异常、父母应对机制的不足、隐瞒情况、反复的生殖器检查和手术带来的压力、性别角色或特点的模糊、性功能的异常等，对该疾病多数不能明确病因且缺少有效的治疗措施。性发育异常患者多有情绪低落、逃避社会和性冷淡、缺乏自信等，通过让患者和家属充分了解情况，得到他们充分的支持，并让他们参与到各个医疗决策中，可以最大程度地减小其心理压力并改善生活质量[1]。

7　结语

综上所述，45，X/46，XY嵌合体性发育异常越来越受到重视，关于其发病机制、临床表现、诊断及治疗上均有一定进展，但仍缺少多中心、大样本、随机对照试验的证实，对如何预防此类疾病的发生，如何在早期产前诊断，尚有待进一步研究。近年处理此类疾病的焦点已从及早进行性别分配和手术矫正畸形转移到多学科综合诊断、对患者及其家长的正确教育和个体化的治疗上，然而多学科的综合诊治方式虽已逐渐成为共识，还缺少相应的实施机制与平台，如能成立专门的性发育异常诊治中心，由专业的医疗团队综合评估患者病情，制定长期的、个体化的诊治方案，则可能显著提高患者的依从性并改善患者的总体生活质量。

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[本文编辑秦娟]

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·综述·

Progress in Diagnosis and Treatment of 45，X/46，XY Mosaic Disorders of Sexual Development

WANG Cong，WU Qing-hua，SHI Hui-rong. Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】45，X/46，XY mosaic disorders of sexual development (DSDs) is a rare but very challenging disease，which may be related to the micro-deletions of Y chromosome，and the mutation or abnormal adjustments of SRY and other sex-determination genes. The main characteristics of clinical phenotype are dysplasia of the external genital organs and gonad，short stature and phenotypic abnormalities associated with Turner syndrome. It can be clearly diagnosed through cellular and molecular genetic test. The external masculinization score，hormonal levels，imaging test，laparoscopic exploration and pathology of gonads are of great significance to guide the subsequent therapy. There are still many controversies about the gender distribution，hormone replacement therapy，methods and time of resection of sexual gland and other surgical intervention. The principles of multidisciplinary diagnosis and individualized treatment has gradually become a consensus. This consensus should be better implemented in clinical practice.

【Keywords】Turner syndrome；Gonadal dysgenesis，46，XY；Chimera；Diagnosis；Therapy

收稿日期：（2015-10-08）

Corresponding author：SHI Hui-rong，E-mail：hrshi2011@163.com

通信作者：史惠蓉，E-mail：hrshi2011@163.com

作者单位：450052郑州大学第一附属医院妇产科