MicroRNA在多囊卵巢综合征中的表达及作用

郑赛花，李雪莲



MicroRNA在多囊卵巢综合征中的表达及作用

郑赛花，李雪莲△

【摘要】非编码微小RNAs（microRNAs，miRNAs）主要在转录后水平上调控基因表达，异常miRNA表达与胰岛素抵抗、糖尿病、炎症及各种癌症形成有关。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者血清及卵泡液中miRNAs表达谱存在差异，其异常的miRNAs表达能够通过影响基因转录后水平，参与PCOS的发生发展。综述miR-93、miR-222、miR-92a/b、miR-224、miR-320、miR-9、miR-483-5p、miR-513a-3p、miR-24、miR-133b、miR-26b和miR-378在PCOS患者的胰岛素抵抗、性激素合成和分泌、颗粒细胞增生、卵泡发育异常及排卵障碍中的作用，探讨miRNA在PCOS发病机制中的作用。

【关键词】微RNAs；多囊卵巢综合征；胰岛素抗药性；性腺甾类激素

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：146-150）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄女性最常见的一种生殖内分泌疾病，影响世界约5%～10%的育龄妇女，在无排卵不孕症病因中占75%。PCOS具有异质性，其病理改变十分复杂，包括窦状卵泡发育异常、颗粒细胞增生凋亡、卵泡膜细胞过度增生、高雄激素血症及慢性排卵障碍等。PCOS除了导致不孕症外，还可引起各种代谢性疾病，如胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、心脑血管疾病。然而，PCOS发病机制至今不明，基因和环境是PCOS发病机制的两个重要因素。PCOS基因组研究揭示异常基因改变参与多方面生物过程，包括细胞分化、细胞增生、细胞凋亡、基因及蛋白表达等。微小RNA（microRNA，miRNA）是一类存在于动植物体内、大小为21～25 nt的内源性非编码单链小分子RNA，广泛存在于真核生物中，在进化上高度保守，其表达具有时空特异性，一般通过作用于靶基因mRNA 3′非编码区（3′untranslated region，3′-UTR）引起靶mRNA降解或者翻译受阻，从而在转录后水平上参与基因的表达调控，调节细胞的生长、分化、增殖、凋亡、肿瘤形成等活动，参与多种疾病的病理生理过程。研究发现，miRNA存在于人类卵泡液中的微囊体和除微囊体之外的卵泡液中，且卵泡液中高表达的miRNA的靶基因与生殖过程、内分泌过程和代谢过程有关[1]。对PCOS患者miRNA的研究发现，PCOS患者卵泡液中存在miRNA，且其表达水平与正常人之间有着明显差异，推测异常的miRNA表达可能在基因水平参与PCOS发病机制，在性激素合成分泌、卵泡发育及代谢等方面发挥重要作用[2]。本文总结miRNA在PCOS患者激素合成分泌、胰岛素抵抗、细胞增生、卵泡发育及黄体形成等过程中的作用及可能机制，揭示miRNA在PCOS发病机制上发挥的重要作用，以期为PCOS治疗开拓新领域。

1　 miRNA在PCOS胰岛素抵抗中的作用

约70%PCOS患者存在不同程度的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗和高胰岛素血症在PCOS发病机制中起重要作用，高胰岛素血症不仅促进雄激素过度分泌，而且诱导卵泡细胞闭锁，同时可能导致糖尿病、心脏疾病及肥胖等并发症，异常miRNA表达是导致PCOS中胰岛素抵抗的病因之一。

1.1 miR-93葡萄糖从细胞外顺浓度进入细胞需要转运蛋白协助运输，葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）主要分布在脂肪细胞内，负责脂肪细胞转运葡萄糖，维持脂肪组织中葡萄糖代谢稳态。PCOS及2型糖尿病患者GLUT4水平明显低于健康人，但其机制仍不清楚。RNA杂交发现小白鼠胚胎成纤维细胞（即3T3-L1脂肪细胞）中GLUT4 3′-UTR末端存在miRNA-93结合位点。PCOS患者中miRNA -93过度表达与GLUT4下降呈负相关，miRNA-93明显抑制GLUT4表达，而miRNA-93抑制剂促进GLUT4表达[3]。因此，miRNA-93可能通过结合GLUT4 3′-UTR末端位点，抑制GLUT4基因转录，从而抑制GLUT4蛋白表达，影响胰岛素敏感性[3]。

1.2 miR-222 miR-222是已知的唯一一个在卵泡膜细胞中表达的miRNA，PCOS血浆miR-222升高且与胰岛素浓度呈正相关[4]。3T3-L1脂肪细胞中，miR-222表达随葡萄糖浓度增高而上升，miR-222可能通过其靶基因影响胰岛素信号通路的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径和促性腺激素释放激素信号途径促进蛋白表达，引起相关信号通路传导异常，导致胰岛素抵抗，形成高胰岛素血症，可能在2型糖尿病病因中起到重要作用[5]。胰岛素抵抗经过二甲双胍治疗后miR-222表达水平与健康人一致[6]。miR-222靶基因同源性磷酸酶-张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog gene，PTEN gene）属于抑癌基因，具有负调节脂肪细胞中胰岛素信号通路及葡萄糖代谢的作用[1]。然而，目前对于miR-222在PCOS胰岛素抵抗发病机制中的作用仍不清楚。

1.3 miR -92a/b miR -92a/b属于miR -17 -92 miRNA集群，位于13q31.3，通过结合核苷酸作用于靶基因维持细胞的生长及稳定。PCOS患者miR-92表达量下调与胰岛抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症相关，胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）在胰岛素信号传导系统中起到关键作用，通过下调miR-92a/b增加其靶基因IRS-2的表达，激活PCOS患者卵巢组织中胰岛素信号通路途径，促进胰岛素释放，参与胰岛素抵抗及高胰岛素血症形成过程[7]。细胞色素P450-17α酶（cytochrome P450 17α-hydroxylase，CYP17）基因编码细胞色素P450-17α酶，具有17α-羟化酶和17，20-裂解酶的双重活性，是雄激素合成过程中的关键酶，能够催化孕烯醇酮和黄体酮转化成脱氢表雄酮和雄烯二酮，进而转化为睾酮和二氢睾酮。GATA家族是一类识别GATA基序并与之结合的转录调节因子，普遍具有锌指结构，其共同特点是对一致性序列（T/A）GATA（A/G）具有高度亲和性。GATA结构普遍位于启动子、转录起始部位的上游或接近启动子的部位、增强子、位点控制区等部位。因顺式作用成分的转录作用通过相应的序列与特异的核蛋白结合而完成，故凡与（T/A）GATA（A/G）序列结合的转录因子均称为GATA转录因子或GATA结合蛋白。转录因子GATA6是GATA家族的一员，与细胞色素P450-17α酶基因启动子结合，调控该基因表达。与非PCOS者相比，PCOS者中CYP17和GATA6浓度明显增加[7]。低表达miR-92a/b通过促进参与雄激素生成的两个重要基因——CYP17基因和GATA6基因，以及IRS-2基因表达，激活雄激素生成及胰岛素分泌，这揭示雄激素生成过程与胰岛素信号通路存在相互关联[7]。

1.4 miR-320 miR-320的靶基因是磷酸酰肌醇-3 （phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）。与正常脂肪细胞相比，胰岛素抵抗性脂肪细胞中miR-320浓度增加50倍。miR-320通过细胞外调节蛋白激酶1/2 （ERK1/2）通路调节葡萄糖诱导基因内皮素-1、血管生长因子和纤维连接蛋白的表达来调节葡萄糖的生成。蛋白激酶B和GLUT4是胰岛素-PI3K信号途径中两个关键下游分子，磷酸化的蛋白激酶B使GLUT4从细胞质内转移并固定在细胞膜上，从而发挥转运葡萄糖的作用。抑制miR-320能促进PI3K基因及其蛋白表达，影响蛋白激酶B磷酸化进而提高细胞膜上GLUT4蛋白含量，增强组织对葡萄糖吸收利用[8]。目前，对PCOS患者中miR-320表达水平也存在争议，有学者发现PCOS颗粒细胞中miR-320呈上调趋势，而Sang等[1]发现miR-320在PCOS卵泡液和颗粒细胞中表达低于健康人。因此，miR-320在PCOS患者中的表达情况及其在PCOS中胰岛素抵抗及葡萄糖代谢方面的作用还需进一步研究。

2　 miRNA在PCOS性激素合成和分泌中的作用

高雄激素血症是PCOS的主要特征之一，同时也是诊断PCOS的重要标准。PCOS患者的基本病理生理改变是卵巢产生过多雄激素，卵巢颗粒细胞是产生雌酮、雌二酮、睾酮等性激素的关键细胞，颗粒细胞中miRNA表达谱的改变影响颗粒细胞的功能，可能引起类固醇激素代谢紊乱。

2.1 miR-24 Smads家族蛋白在将转化生长因子β （TGF-β）信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用，且不同的Smad介导不同的TGF-β家族成员的信号转导。miR-24通过抑制Smad蛋白表达而抑制TGF-β信号通路，进而抑制雌二醇的产生[9]。miR-24类似物抑制雌二醇分泌，而抑制miR-24表达则促进雌二醇分泌，miR-24还与miR-193b和miR-483-5p参与调解孕酮的代谢[1]。miR-132，miR-320，miR-520c-3p和miR-222促进雌二醇代谢，PCOS颗粒细胞中miRNA表达谱的改变调节性激素合成分泌，可能在PCOS发病机制上起重要作用。

2.2 miR-222 miR-222、miR-193b、miR-520c-3p的靶基因是雌激素受体1（estrogen receptor 1，ER1）基因[1]，不仅影响雌激素受体，还影响激素分泌，在类固醇激素合成过程中起重要作用。miR-222能抑制ER1基因表达，参与雌激素依赖性乳腺癌的发生[10]。颗粒细胞中雄激素mRNA表达显著，但其表达随卵泡发育而下降。二氢睾酮诱发PCOS引起高雄激素血症的主要特征是颗粒细胞雄激素受体下降。miR-221、miR-222通过抑制细胞周期蛋白依懒性抑制剂p27/kip1蛋白表达调节细胞增殖，雄激素则抑制miR-221、miR-222在卵巢卵泡中的表达。在二氢睾酮诱发PCOS中，miR-222在早期卵泡颗粒细胞和卵泡膜中高表达，但随着卵泡发育，其表达模式发生改变。在多囊卵泡中，miR-222表达只限于卵泡膜。这表明miR-222可能通过旁分泌影响雄激素受体表达[11]。由此可知，miR-222可能通过影响雌激素受体、雄激素受体表达，进而影响激素分泌，参与类固醇激素合成过程。从生物信息方面分析，miR-222参与代谢、细胞周期、凋亡及内分泌方面的信号通路，如Wnt信号通路、MAPK信号通路、Janus激酶（JAK）-信号转导子和转录激活子（STAT）信号通路，在PCOS发病机制可能起重要的作用[4]，对于miR-222 在PCOS中具体作用，有待进一步研究。

2.3其他miRNA分泌调节miR-133b的靶基因翼状螺旋/叉头转录因子家族2（FOXL2）基因抑制CYP19A1和类固醇激素合成急性调节蛋白（StAR）的作用，影响雌激素释放[12]。miR-9增强增殖细胞核抗原（PCNA）表达抑制睾酮的释放，在PCOS中表达呈上调趋势[1]。在猪颗粒细胞中，miR-378特异结合芳香化酶编码序列3′-UTR端，抑制芳香化酶CYP19A1转录翻译，抑制雌二醇合成分泌，进而影响卵泡发育、成熟及黄体形成[13]。

3　 miRNA在PCOS颗粒细胞增生及凋亡中的作用

颗粒细胞通过缝隙连接与卵母细胞相连，在卵母体内外成熟中起重要作用，颗粒细胞增殖、凋亡势必影响卵母细胞的成熟。颗粒细胞的功能障碍导致PCOS中卵泡发育异常，异常颗粒细胞增殖引起卵巢多泡状外观。相比于正常人，无排卵PCOS患者中颗粒细胞呈现明显增殖状态。miRNA参与颗粒细胞的增殖过程，PCOS患者中异常miRNA表达可能是颗粒细胞异常增生的病因之一。

3.1 miR-93卵巢中颗粒细胞参与卵泡正常发育和成熟，颗粒细胞的功能障碍导致PCOS卵泡发育异常，异常颗粒细胞增生会引起卵巢多囊改变。miR-93靶基因细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂1A （CDKN1A），该基因编码的蛋白结合并抑制细胞周期蛋白-细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2或4复合活性，从而在G1期调节细胞周期功能。CDKN1A具有抑癌基因和致癌基因双重作用，处于卵泡发育不同时期，CDKN1A编码蛋白浓度也不同，非优势卵泡颗粒细胞CDKN1A蛋白含量低于优势卵泡，诱发排卵时，CDKN1A蛋白上调，并抑制G细胞增殖和促进颗粒细胞分化，从而降低颗粒细胞增生能力。PCOS患者CDKN1A编码mRNA含量及其蛋白水平低于非PCOS 者[14]。PCOS患者miR-93高表达，通过结合CDKN1A 3′-UTR位点，抑制转录及蛋白表达，促进颗粒细胞增生，并促使细胞由G1期向S期转换，导致处于S期细胞比例明显增多，影响卵泡正常发育及成熟，导致排卵障碍及不孕，而miR-93抑制剂则抑制细胞增生[14]。

3.2 miR-224 miR-224参与卵巢中颗粒细胞的增生和激素分泌，PCOS患者TGF-β1表达上调，TGF-β1促进miR-224表达，高表达的miR-224进而作用于靶基因Smad-4，导致Smad-4蛋白表达下调，促进卵巢颗粒细胞的增殖和激素分泌[15]。Smad-4是TGF-β信号通路中的一个调节因子，在调节卵巢卵泡发育和女性不孕中起重要作用，小鼠卵巢Smad-4基因缺失导致生育率下降和多方面缺陷，如卵丘颗粒细胞严重缺陷和颗粒细胞过早黄素化等[16]。同时，miR-224/TGF-β1通过增强CYP19A1 mRNA转录，促进颗粒细胞雌激素生成和分泌，而不影响CYP11A1 mRNA水平转录和孕激素释放[15]。

3.3 miR-483-5p卵丘颗粒细胞过度凋亡直接引起卵泡发育停止及卵泡闭锁，导致优势卵泡形成受阻。PCOS中卵丘颗粒细胞凋亡明显增加，且与卵泡液中miRNA表达谱改变有关。PCOS患者卵泡液中高浓度miR-483-5p加速卵丘颗粒细胞凋亡[17]。Notch信号通路是一条进化上十分保守的信号传导系统，与MAPK/ERK信号通路相互作用，在细胞增殖、分化、凋亡中发挥重要作用。miR-483-5p浓度与Notch3和MAPK3含量呈负相关。在PCOS卵丘颗粒中，高浓度miR -483 -5p通过结合Notch3和MAPK3 mRNA 3′UTR末端抑制Notch3和MAPK3蛋白表达，从而阻断Notch信号通路和MAPK信号通路途径，抑制卵丘颗粒细胞增殖、分化而促进颗粒细胞凋亡[17]。

4　 PCOS中miRNA在卵泡发育和卵泡成熟中的作用

卵泡的发育异常及排卵障碍是PCOS的另一个重要特征，75%PCOS患者因排卵障碍而导致不孕。miRNA在卵巢中卵泡的正常发育和成熟中发挥作用，PCOS中异常miRNA表达促进卵泡发育异常及排卵障碍。

4.1 miR-224 miR-224的靶基因是正五聚蛋白3 （pentraxin-3，PTX-3），高表达的miR-224抑制PTX-3蛋白表达，影响卵泡成熟[18]。颗粒细胞中PTX-3基因在排卵期间表达上调是卵泡成熟的标志之一，PTX-3 mRNA表达水平与受精过程相关，可作为评价卵母细胞质量的一个生化指标[19]。有报道显示PCOS血浆PTX-3蛋白浓度较健康人低[20]，但也有报道PTX-3蛋白表达水平在PCOS中呈上调趋势并与胰岛素抵抗有关[21]。因此，miR-224和PTX-3蛋白在PCOS患者中的表达情况及功能还需要更多的研究探讨。

4.2 miR-513a-3p黄体生成激素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）是一种G蛋白偶联受体，在卵泡成熟、排卵及黄体维持过程中起到重要作用。LHCGR表达异常直接影响卵泡发育、成熟及受精过程。miR-513a-3p通过结合LHCGR mRNA 3′UTR末端区域结合位点影响LHCGR表达。miR-513a-3p抑制剂增加LHCGR浓度[22]。在PCOS颗粒细胞中，miR-513a-3p含量较健康人增加5.6倍[23]。异常增高的miR-513a-3p则抑制LHCGR mRNA表达，降低LHCGR浓度，影响卵泡成熟，导致优势卵泡形成受阻及排卵障碍[23]。由此可知，miR-513a-3p参与卵泡形成过程，可能与PCOS中卵泡多囊性改变有关。

4.3 miR-378 miR-378靶基因为干扰素γ1受体（the interferon gamma receptor 1，IFNGR1），牛黄体miR-378表达上调，影响IFNGR1蛋白表达而不影响IFNGR1 mRNA含量，提示miR-378影响基因转录后翻译水平，促进黄体凋亡[24]。

4.4 miR-26b miR-26b抑制调节DNA修复相关蛋白的mRNA转录，增加DNA断裂，促进细胞凋亡，将含有miR-26b模拟物的质粒转移至猪的颗粒细胞中，颗粒细胞凋亡率明显上升[25]。人类卵泡闭锁时，卵泡液中miR-26b表达上调[1]。PCOS患者卵泡细胞中卵泡闭锁率下降，但其与miR-26b的关系还有待进一步研究。

5　结语

综上所述，一种miRNA可以通过调节数个靶基因发挥不同作用，而一个靶基因则可被数个miRNA调控，其相互作用的互联网络十分复杂。miRNA在PCOS性激素合成分泌、胰岛素抵抗、卵泡发育及成熟、细胞凋亡、炎症等方面均有一定调节作用。PCOS患者中miRNA异常表达，或许能够作为判断PCOS的一个临床指标，并为PCOS治疗开拓新领域。然而，miRNA在促进颗粒细胞增生、加速颗粒细胞凋亡、阻碍卵泡正常发育及成熟、影响性激素合成及分泌和增强胰岛素抵抗等方面的作用并不完善，目前对于miRNA表达谱改变是否是PCOS的病因尚不清楚。今后还需要更多的研究进一步揭示miRNA在PCOS中的作用。

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[本文编辑秦娟]

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[本文编辑秦娟]

·综述·

Expression and Effect of MicroRNA in Patients with Polycystic Ovary Syndrome

ZHENG Sai-hua, LI Xue -lian. Department of Gynecology, Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine -related Diseases, Obstetrics Gynecology Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200011, China Corresponding author：LI Xue-lian，E-mail：xllifc@fudan.edu.cn

【Abstract】Non-coding microRNAs (microRNAs, miRNAs) are able to regulate the expression of target genes at the post-transcriptional level. Altered miRNA levels are associated with the pathological development of diabetes, insulin resistance, inflammation and various cancers. The miRNAs profiles express differently in the serum and follicular fluid of women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Altered miRNA levels may participate in the development of PCOS. Here, we summarize the effects of miR-93, miR-222, miR-92a/b, miR-224, miR-320, miR-9, miR-483-5p, miR-513a-3p, miR-24, miR-133b, miR-26b and miR-378 in insulin resistance, steroid hormone synthesis and secretion, granule cell proliferation, follicular development dysplasia and ovulation disorder in PCOS patients, so as to explore the roles of miRNAs in the pathogenesis of PCOS.

【Keywords】MicroRNAs；Polycystic ovary syndrome；Insulin resistance；Gonadal steroid hormones

收稿日期：（2015-09-21） （2015-10-28）

通信作者：李雪莲，E-mail：xllifc@fudan.edu.cn

基金项目：上海市卫生和计划生育委员会科研基金面上项目（201540214）

作者单位：200011上海，复旦大学附属妇产科医院妇科上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室