慢性肾衰与内毒素及中医药研究进展

封晓琴　何长远

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨　150036）

慢性肾衰与内毒素及中医药研究进展

封晓琴何长远

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨150036）

介绍了慢性肾衰与内毒素关系的研究进展，讨论了内毒素是否会促进慢性肾衰的疾病进展，及中医药在抗内毒素方面的作用，对慢性肾衰及抗内毒素治疗有一定的指导意义。

内毒素慢性肾衰中医药治疗

慢性肾衰竭（CRF）是各种原发和继发性肾脏病引起的肾功能进行性恶化的结果，是临床常见的疑难重症。肾小球硬化和肾间质纤维化是最终导致慢性肾衰竭的共同病理形态学基础[1]。

CRF进展的机制多数学者[2]一直认为：①肾单位的高滤过和高代谢使健存肾小球的血流动力学改变，导致内皮细胞损伤和血小板集聚增强、炎性细胞浸润、系膜细胞凋亡等，促使肾单位的进一步损伤。②脂质代谢异常：脂质具有肾毒性,可引起肾小球内皮细胞及系膜细胞的损伤。其机制与动脉粥样硬化具有许多相似之处[3,4]，提示脂质代谢紊乱在进行性肾损伤中的重要作用。③细胞因子和生长因子的作用：据报道，肾间质成纤维细胞在一些细胞因子或生长因子（如白介素-1、肿瘤坏死因子α、转化生长因子等）、炎症介质或化学趋化因子（如MCP-1）、骨进肾小球或肾小管细胞外基质（ECM）表达的增多，促进肾小桥素等的刺激和诱导下可转变为肌成纤维细胞（MyoF），肾小球或肾小管上皮细胞也可经转分化机制转变为MyoF。也有报道，CRF动物组织内的这些物质可促球的硬化及肾间质的纤维化；④血管活性物质的作用：血管紧张素Ⅱ可刺激TGF-β等各种细胞因子的过度表达与分泌，引起ECM的增多；⑤凝血-纤溶因子的作用：某些降解细胞外基质的蛋白酶如基质金属蛋白酶（MMP）表达的变化、纤溶酶原激活抑制物（PAI-Ⅰ）等表达上调都促使肾小球与肾间质的损伤。

内毒素是革兰氏阴性（G—）杆菌细胞外膜的脂多糖成分，具有多种生物活性。它通过多种途径作用于单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等分泌与释放多种细胞因子和血管活性物质，如肿瘤坏死因子一a(TNP-a)、白介素(IL)、血小板活化因子α(PAF)、前列腺素和一氧化氮等作用于人体，导致创伤、感染、休克等多器官的病理或临床损害。有研究表明慢性肾功能衰竭患者体内内毒素水平明显高于健康对照组[5]。特别是在中晚期肾脏纤维化所致的肠源性内毒素血症及感染性内毒素血症，而内毒素在这些疾病的发生、发展中起着至关重要的作用，二者互为因果，加速疾病病程的进展[6]。

1　CRF患者肠道通透性异常是内毒素易位的根本原因[7-8]

慢性肾衰患者肾功能下降导致体内各种代谢产物潴留，如尿素、胍类等在血中浓度升高，导致肠道的机械屏障和免疫屏障受损,一些代谢产物如尿素等从肠道排出增加，被肠道细菌分解产生氨等物质刺激肠粘膜，破坏了粘膜的完整性，使肠壁通透性增加，内毒素入血循环使血中内毒素水平升高，进而激活补体、激活凝血系统、产生血管活性激肽、产生激活巨噬细胞的IL-1，造成肾脏一系列损伤[9]，因此保护肠黏膜屏障，降低内毒素血症对于保护肾功能具有重要的作用

2　CRF患者血清内毒素水平随着肾功能衰减而呈升高趋势[10]

表明内毒素在一定程度上可导致和促进肾功能的损害。其具体的作用机制不是很清楚。但多数学者认为内毒素可在肾脏本身的炎症基础上激发和释放大量的细胞因子和血管活性物质，如氧自由基、N0、蛋白酶、前列腺素、胶原酶、TNF -a、血小板活化因子(PAF)、IL-1、转化生长因子(TGF -β)、血小板衍生生长因子(PDGF)等[5]。①转化生长因子（TGF-β）的释放和激活导致细胞外基质（ECM）的生成增多和降解的减少，研究发现TGF-β转基因小鼠血浆TGF-β增高至正常的8倍，可出现明显的肾小球纤维化[11]，而TGF-β的产生也是AngⅡ诱导肾脏纤维化的重要机制，通过诱导各种细胞因子特别是TGF-β表达而促使系膜细胞等肾细胞肥大增生、ECM进行性积聚，促使肾脏纤维化的发生发展。研究发现，AngⅡ可以直接激活TGF-β/Smad信号通路介导血管平滑肌细胞、系膜细胞以及小管上皮细胞ECM的生成。②血小板衍生生长因子（PDGF-B）在肾组织中通过与受体结合，激活信号传导蛋白而发挥其生物学功能。PDGF-B能刺激局部组织细胞增殖，PDGF可作为细胞增殖诱导剂刺激肾小球系膜细胞和内皮细胞增殖、巨噬细胞浸润和细胞外基质的沉积，还可与碱性成纤维细胞生长因子FGF、TGF-β等多种生长因子共同作用于肾小球导致其细胞的增殖和硬化；③TNF-α可诱导巨噬细胞的促纤维化因子的释放增加，加剧肾间质的免疫炎症反应,引起成纤维细胞增殖和胶原的沉积。白细胞介素-1(IL-1)可促进多种趋化因子的表达,激活淋巴细胞、巨噬细胞产生更多细胞因子和生长因子,引起纤维化反应[12]。大多数研究证实许多细胞因子的过度表达通过TGF-β介导胶原在肾小球沉积，引起间质细胞增殖失调及细胞间质代谢失调从而导致肾纤维化的发生、发展。由此可见内毒素产生的某些致病因子，同时也是慢性肾衰竭不断进展的致病因子。

3　目前拮抗内毒素治疗依然没有获得满意的解决方案

据报道应用脂多糖合成抑制剂可抑制内毒素的合成，还可以增强细菌对毒素的敏感性，但这类抑制剂临床尚未应用[13]。Roland[14]等研究认为抗生素的使用导致内毒素增加。Terawaki[15]等研究发现血液透析并不能有效清除内毒素，但血浆和血液置换可显著提高患者的生存率，可需要较大的财力支持。在中和内毒素方面，人们研制了多种拮抗内毒素核心物质的抗体，但临床效果不佳[13]。

目前中医学对慢性肾脏病主要从扶助正气、活血化瘀、利湿排浊方面给予相关治疗并取得一定成就。凃晋文教授创制的扶正泄浊方是慢性衰竭的常用方。方中黄芪可改善糖脂代谢，降低血小板的點附力而改善肾微循环，减轻尿蛋白对肾脏的损伤,双相调节机体的免疫状态[16]。何立群教授认为血瘀贯穿慢性肾脏病发生发展始终。并根据多的年临床实践，创制了以丹参、桃仁、当归、牛膝、大黄等主要成分的抗纤灵颗粒剂，经临床验证，能有效抑制肾脏纤维化及硬化的进程[17]。胡顺金等[18]应用清热解毒泄浊祛瘀的大黄泄浊颗粒,釆用保留灌肠的方式治疗非透析慢性肾衰竭患者,通过观察其临床效果证实清热解毒泄浊祛瘀中药能显著改善肾功能,并清除组织和血浆内的炎性介质,如降低血中IL-6、TNF-a水平。王今达教授在古方血府逐瘀汤基础上，研制的静脉制剂血必净可竞争性结合脂质A，使内毒素失活，可有效的抑制由内毒素诱导的TNF-α、IL-1等炎症介质的产生。焦东海[19]研究认为大黄可抑制肠道细菌易位,防治内毒素血症的毒性的作用。桃仁可扩张外周血管，提高血小板中cAMP浓度，抑制血液凝固，对内毒素及高脂血症诱发的动物血栓形成具有较好的疗效[20]。川芎中的所含的川芎嗪可抑制纤维母细胞、平滑肌细胞增生，上皮细胞生长，并减少细胞外基质的大量产生[21]。

目前有关慢性肾脏病内毒素血症方面的研究甚少，而慢性肾衰竭发生发展的机制也比较复杂，内毒素可能是其致病因素或加重因素之一。而传统中医药抗内毒素的研究进展,有关机理方面研究甚少,虽有一定成绩，但这是远远不够的，需要与现代医学知识相结合，优势互补，为临床探索和解决慢性肾脏病并发内毒素血症提供新思路与新方法。

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（2015-11-09收稿）