中医药治疗重型再生障碍性贫血早期的思路与方法*

李巍　胡致平　陈均法*　戴铁颖*　沈建平*　林圣云*　周郁鸿*

（浙江中医药大学第一临床医学院·310053）

中医药治疗重型再生障碍性贫血早期的思路与方法*

李巍胡致平**陈均法***戴铁颖***沈建平***林圣云***周郁鸿***

（浙江中医药大学第一临床医学院·310053）

重型再生障碍性贫血是血液系统难治性疾病之一，临床发病急、病情重、治疗难度大，近年来开展的造血干细胞移植、强化免疫抑制治疗中患者易合并感染、出血等并发症而死亡。本文通过分析本病的中、西医病因、病机，回顾临床和科研的相关文献，运用祖国医学总结出“清热解毒、滋阴凉血”法治疗早期重型再生障碍性贫血。

重型再生障碍性贫血肾水亏虚邪毒入里清热解毒滋阴凉血

重型再生障碍性贫血(简称重型再障)是血液系统难治性疾病之一，临床发病急、病情重、治疗难度大，用一般刺激造血药物及支持治疗均无效。近年来开展的造血干细胞移植对临床技术及设施要求较高，医疗费用昂贵，移植中易出现急性GVHD和强化免疫抑制过程中易合并感染常常成为导致患者死亡的主要原因；抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗重型再障，患者6个月总有效率，重型再障约为50%[1]。为此寻找治疗重型再障的中医治疗方法显得尤为重要。

重型再障多表现为高热、汗出，脉洪大而数，治疗如用传统的慢性再生障碍性贫血治疗方法，则补阳热更炽，滋阴而血不生，患者多半在短期内死亡。本文通过分析本病的中、西医病因、病机，回顾临床和科研的相关文献，运用祖国医学“清热解毒、滋阴凉血”法探讨治疗早期重型再生障碍性贫血。

1　“清热解毒、滋阴凉血”法治疗重型再障的中西医理论基础

1.1重型再障的中医病因病机

圣济总录提出：“急劳之病，得之差暴也，缘禀受不足，忧思气结，劳卫俱虚，心肺雍热，金火相刑，脏气传克，或感外邪，故烦躁体热，颊赤心，头痛盗汗，咳嗽咽干，骨节酸痛，久则肌肤销铄，咯涎唾血者，皆其候也。”这些描述了急劳发病急骤、严重贫血、广泛出血、持续高热等症状。

鉴于重型再生障碍性贫血发病急、贫血呈进行性加剧，故中医归属“急劳”；造血之源肾精枯竭又称“髓枯”；常伴有严重的感染高热及内脏出血倾向，又属“温热”，故用以“急劳、髓枯、温热等”加以概括。本病患者以感受温热毒邪，内陷营血为其主要病机特点。外感或口鼻温热邪毒直中入里，伏于少阴，深入骨髓，耗损阴精，伤营动血，且进一步耗损正气，影响血液化生；同时肝失藏血，脾胃运化失司，脾虚气陷，脾不统血，或热毒内扰，迫血妄行。故临床所见：发病之初多见发热，包括阴虚邪热、感而发热；皮肤黏膜紫癜、紫斑，或鼻衄、齿衄、咳血、尿血等出血症状；以及全身虚损、乏力的贫血表现。

1.2重型再障与个体体质的易感性有关

中医学认为某种体质容易感受某种相应病邪的属性，如《灵枢·百病始生篇》说：“因与天时，与其身形，参以虚实，大病乃成”。是说天时六淫侵袭人体，与身形体质相应，或致虚，或成实，同气相求，最后导致严重的疾病。而机体感受外邪后，病变性质及类型常常以体质的性质特点为转化。重型再障的患者多为阴虚火热体质容易受温热邪毒侵袭，即便是感染了风、寒、湿之邪也易出现《伤寒论》中病邪入里化热的少阴热化证。火热邪毒趁虚浸淫骨髓,精不化血,水亏火旺,火伐气血生化之源,以致气血阴精亏损,骨髓枯涸。

《灵枢·百病始生篇》说：“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。猝然与疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人，此必因虚邪之风，与其身形两虚相得，乃客其形。”可见只有体质亏虚的前提下，外邪才可致病。鉴于重型再障初期以发热、手足心烦热、潮热盗汗、口干、出血、吐血、衄血、便血、斑疹透露、舌红或绛、少苔、脉滑数或细数等阴虚有热动血为主要表现而由此奠定了治疗重型再障滋阴凉血和清热解毒的基础。

1.3重型再障与免疫

重型再生障碍性贫血的发病机制主要在于机体免疫机制的异常，总T细胞(CD3)、T辅助细胞(Th.CD4)百分值减低，抑制细胞(TS.CD8)百分值增高，T淋巴细胞异常活化，产生大量主要为TNF-α、IFN-γ、SIL-2R的造血负调控因子抑制造血干(祖)细胞并诱导其凋亡。

加之重型再障患者白细胞极低，非特异性免疫功能低下，往往发生反复严重感染，单核巨噬细胞系统被激活并释放前炎性细胞因子，如TNF-α、IFN-γ等前炎性细胞因子可进一步激活内皮细胞和多形核等效应细胞，并释放氧自由基等，导致造血微环境的损伤。有统计结果表明IL-2含量再障患者高于正常组，而肾阴虚型远高于肾阳虚型[2]。再障患者骨髓病理活检也显示，骨髓组织多有局灶或弥漫性血浆渗出、水肿，出血等严重的炎症反应[3]。

1.4清热解毒、滋阴凉血中药与免疫

有报道介绍，以针对上焦外感温热的鼻塞咽痛，投《济生方》的苍耳子散；针对温热之邪内陷营血，取《千金方》的犀角地黄汤；针对髓枯精竭，取《卫生宝鉴》补肾泻火之三才封髓丹。组成了具有滋阴补肾、凉血止血、散风清热功效的“凉血解毒汤”治疗急性再障取得较好效果，打破了再障宜补的传统治疗方法[4]。研究表明：因为前炎症细胞因子多为造血负调控因子，故临床常见再障患者感染发热后，血象进一步下降，病情加重。清热解毒中药不仅有抗菌、抗病毒作用，还有抑制炎症介质的合成和释放，从而减轻炎症介质对组织的损伤的作用[5]。

由羚羊角粉、琥珀粉、生地黄、牡丹皮、玄参、麦门冬、贯众、金银花、连翘、板蓝根、桅子、三七粉组成名为凉血解毒汤，经水煎浓缩的在体外直接对BMMNC(主要为淋巴细胞)的作用，发现凉血解毒汤可以抑制多数患者IFN-γ、SIL-2R的分泌，即在凉血、止血、清热、解毒的同时，还可以通过下调造血负调控因子而起到治疗急性再障的作用[6]。使用清热解毒、化痰理气功效的清开灵注射液组，患者出现手足心烦热、舌红、苔黄、脉滑数等症状减轻或消失，随之发热间隔延长或消失，皮肤黏膜、牙龈鼻腔出血、咯血症状减轻或消失于最后;Hb的改变与临床症状改善同步，WBC的升高稍迟于临床症状改善，PLT恢复最迟[7]。药理研究证明，牛黄含有胆红素、胆汁酸，具有解热及促进红细胞新生作用，并对结核杆菌、四联球菌、金黄色葡萄球菌、奈氏双球菌有抑制作用，且有祛痰镇咳作用，并发现牛黄有显著提高吞噬能力，增加机体免疫功能的作用；连翘、蒲公英等有抗炎、抗菌及抗病毒作用；水牛角、金银花、黄芩、桅子凉血解毒药物，具有下调IFN-γ、SIL-2R含量，从而促进造血，起到治疗急性再生障碍性贫血的作用。鉴于此治疗重型再障的过程中应用清热解毒及甘寒滋阴清润的中药显得尤为重要。

2　典型验案

患者，男，28岁，2014年06月11日初诊。自诉两周前晚饭食用小龙虾、饮用果粒橙、啤酒，半小时后下肢出现鲜红色针尖样出血点，呈较密集分布，无瘙痒，伴牙龈红肿、出血、血泡。就诊当地社区医院门诊，予阿奇霉素1#qd口服治疗后，双下肢出血点逐渐消失，牙龈红肿、出血好转，8天前出现胃部不适，发热，在杭州市某三甲医院查血常规：白细胞计数1.7×109/L中性粒细胞55.3（%）淋巴细胞44.1（%），红细胞计数4.5×1012/L，血小板计数51×109/L。髂后骨髓报告：有核细胞增生低下，粒系增生极度低下占0.5%，各阶段粒细胞极少见，红系增生极度低下，分类未见有核红细胞，淋巴细胞占93.5%，环片一周见巨核细胞，血小板少见；骨髓小粒中造血细胞明显减少。胸骨骨髓报告：有核细胞增生极度低下，粒系增生极度低下，占1.5%，各阶段粒细胞极少见。红系增生极度低下占2.0%，淋巴细胞占95.5%，形态正常，环片一周未见巨核细胞，数量明显减少。骨髓活检报告有核细胞增生极度低下，脂肪细胞多见。诊断：重型再障。给予抗感染、泮立苏及适当补液、输注血小板治疗。热退后因考虑骨髓移植风险并拒绝强化免疫抑制治疗出院。现症见面色无华，咽干颧红，口腔黏膜散在溃疡，牙龈有渗血，皮下有散在出血点，盗汗，手心热，舌质红。脉弦细数。饮食一般，二便可，结婚半年，多年前曾患带状疱疹，已治愈。查血常规：白细胞计数1.1×109/L，淋巴细胞百分数97.2(%)，中性粒细胞绝对值0.0(109/L)，红细胞计数2.5×1012/L，血红蛋白115g/ L，血小板计数13×109/L。病毒类：巨细胞病毒抗体IgG：陽性(AU/mL)，单纯疱疹病毒抗体1型IgG：陽性，腺病毒抗体IgG：陽性。西医诊断：重型再障，中医诊断:髓劳（肾阴虚火旺）。治法：西医针对血小板过低预防出血予输注血小板，静脉点滴卡络磺钠、巴曲亭治疗；中医予清热解毒滋阴凉血。方药：水牛角30g玄参12g羚羊角3g生地黄30g丹皮12g阿胶15g赤芍9g金银花15g连翘15g板蓝根15g桅子12g三七粉3g蒲黄12g山药20g生薏苡仁30g麦芽15g每日一剂，水煎服，一日三次。经治疗6个月期间曾出现反复感染，T最高38.9℃，未用西药，予白虎解毒汤（生石膏50g麻黄5g青蒿12g板蓝根15g粳米15g炙甘草6g）多1天内退热。偶有消化道出血时给予四味止血散(蒲黄炭、白及、棕榈炭、田三七)。期间共输血8次，计1750ml，上方偶有加减，病情逐渐稳定好转，不需再输血。至到2014年12月血象明显回升，白细胞计数3.0×109/L，红细胞计数4.2×1012/L，血红蛋白115g/L，血小板计数125×109/L,网织红细胞1.0%。病情基本痊愈，初诊方减量改为丸散药服用合左、右归汤加减培补精血、寒温并用善后，随访至今血象均正常。

按语：

患者因饮食不洁，导致温热邪毒入里，直接伤及骨髓，耗损阴液，伤营动血是出现重型再障的重要病理环节。所以早期应用清热解毒中药可减少感染机会或减轻感染程度，同时减轻炎症介质对骨髓组织的损伤，有利于造血功能的恢复；治疗原则宜急则治其标，以清除温热实邪为主兼以滋养肾阴，其大法为清热解毒，滋阴凉血；大法已定可兼有止血之药，观其脉证，随证加减；第二阶段待热平，出血不重，脉静身凉，给予培补精血、滋阴清热，寒温并用，随症施治，从而获得临床治愈的满意效果。

[1]邵英起，李星鑫，葛美丽，等.抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白治疗345例重型再生障碍性贫血患者的长期随访研究[J].中华血液学杂志，2013，34（1）：30-35.

[2]刘宝文,石伟,张绍蕊.慢性再生障碍性贫血的中医辨证分型与外周血T淋巴细胞亚群、红细胞C3b受体的关系[J]中国中西医结合志,1992,(4)：221.

[3]张华梅，竺晓凡，茹永新，等.再生障碍性贫血的骨髓和细胞病理[J].临床血液学杂志，2009，22（1）:33—34.

[4]梁冰.中医治疗急性再生障碍性贫血的思路与方法[J].中医杂志，1986，7（35）：62.

[5]沈自尹.清热解毒药物对感染性炎症作用原理的新认识[J].中国中西医结合杂志，1997，17（10）:628—629.

[6]杨淑莲，张文艺，王东侠，等.凉血解毒汤治疗急性再生障碍性贫血的机制探讨[J].中医杂志，2007，48（3）：231.

[7]刘素平，梁勇，孙晓静，等.清开灵注射液治疗急性再生障碍性贫血疗效观察[J].中国中医急症，2009，18（9）：1147.

（2015-11-25收稿）

国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项(JDZX2012173)；浙江省自然基金（LY12H08004）

** 通讯作者:浙江中医药大学附属第一医院·310053

*** 浙江中医药大学附属第一医院·310053