对sST2与冠心病心力衰竭相关性的研究进展

吴振华 陈还珍(通讯作者).2 韩 瑾 黄 静

ST2基因于1989年由Tominaga[1]等研究人员首次在BALB/c-3T3细胞系中被发现。该基因的表达存在变位剪切，并且会产生两种蛋白产物，其中一种不带有跨膜序列，并且可以分泌到细胞外，叫做分泌型ST2（sST2），另一种带有跨膜序列，叫做跨模型ST2（ST2L）。由于当时的研究人员没有发现它的功能性配体，因此ST2又被人们称为孤儿受体。2005年，ST2的特异性功能配体IL-33被Schmitz等[2]研究人员发现。ST2主要在Th2细胞、肥大细胞和成纤维细胞上表达，可参与多种炎症过程，并在此过程中发挥免疫调节的作用。ST2能在心肌细胞和心肌成纤维细胞发生缺血、缺氧，或受到机械应力时大量表达，是一种机械应力诱导性心肌蛋白。有研究表明，当ST2和IL-33发生偶联后，可产生多种生物学效应[3-8]。当IL-33与ST2L相结合后，可起到保护心脏的作用。而sST2作为一种诱骗受体，能够竞争性地与IL-33结合，然后对IL-33/ST2L信号通路进行负反馈调节，从而抑制ST2L介导的IL-33发挥保护心脏及抗动脉粥样硬化的作用[3,5,9]。本研究主要对sST2与冠心病和心力衰竭之间的关系进行综述：

1 ST2 的生物学特性

人类ST2基因的大小约为40kb，位于染色体2q12。由于人类的ST2同源物具有Toll / IL-1R (TIR)结构域，因此其又被HUGO国际组织命名为IL-1受体（IL-1R），由此成为IL-1受体/Toll样超家族的成员之一，他们之间的共性是能通过信号刺激激活核因子NF-κB和Map激酶[10]。

目前，已知的ST2蛋白共包括4种亚型，即sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2为可溶型ST2，主要在嗜碱性和嗜酸性粒细胞的表面表达，也可在皮肤、乳房、视网膜、成骨中诱导表达，无跨膜序列，可分泌到细胞外，其中含有9个由氨基酸组成的独特C端序列。ST2L为跨模型ST2，主要在Th2细胞和肥大细胞的表面表达，具有跨膜序列，它与IL-1受体相似，均由3个细胞外的免疫球蛋白结构域、跨膜部分和TIR胞浆结构域组成。ST2V和ST2LV是ST2的两个剪切变体，当ST2去掉第3个免疫球蛋白模序，并且在C端选择性地剪接一个独特的疏水尾后即变成ST2V，ST2V主要表达于结肠、胃、小肠、肺脏、脾脏、睾丸和胎盘；而将ST2L的跨膜结构域剪切掉即成为ST2LV。

2 ST2 /IL-3 3 的信号转导通路

IL-1家族细胞因子可通过与两条IL-1受体链相装配而形成异源三聚体，是启动效应细胞生物学应答的复合体。IL-33受体复合物由ST2L和IL-1辅助受体蛋白（IL-1RAcP）共同构成，前者能结合信号分子IL-33，后者能开启下游信号传导通路。IL-33的作用方式目前尚未完全明确，一般认为当IL-33在细胞核中经过一系列的活化反应后，已被激活的IL-33会被释放到细胞间质中，并与靶细胞膜上的ST2L和IL-1RAcP二聚体的结构域相结合，激活衔接蛋白（MyD88）和MyD88样衔接蛋白（MAL），然后通过IL-1相关激酶（1-RAK）介导肿瘤坏死因子受体相关因子-6（TRAF-6）的活化。TRAF-6一方面可诱导丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）发生活化，激活核转录因子（AP-1），另一方面可抑制NF-κB的活性。NF-κB可启动和调节许多致炎细胞因子基因的转录，而NF-κB的靶基因炎症因子可导致血管内皮的功能发生紊乱，并通过ST2 / IL-33信号通路抑制NF-κB的活性，其相关因子基因的转录和表达可影响动脉粥样硬化的形成和进展。在正常情况下，IL-33在心脏组织中呈低表达的状态，当其受到机械牵拉或缺血、缺氧等刺激后，可在心肌成纤维细胞和心肌细胞中呈过表达的状态，并通过IL-33/ST2L信号传导通路发挥保护心脏的作用[11]。

3 sST2 与冠心病的关系

3.1 sST2与动脉粥样硬化的关系

冠状动脉粥样硬化是导致冠心病的重要原因。动脉血管的管壁发生了慢性炎症是导致动脉粥样硬化斑块形成的重要原因。研究发现，Th1细胞能通过诱导IL-2和IFN-γ起到促进炎症发生和斑块进展的作用，而Th2细胞则能通过分泌IL-4、IL-5和IL-10起到抑制炎症反应、保持二者平衡的作用。IL-33能诱导Th1细胞向Th2亚群分化，从而起到抑制炎症、延缓动脉硬化进展的作用[12]。Miller等[9]研究人员发现，对进行高脂饮食喂养的ApoE缺陷小鼠注射外源性IL-33，可在其体内诱导Th1细胞转变为Th2细胞，从而减少其主动脉粥样斑块的数量。相反，经sST2处理过的ApoE缺陷小鼠其主动脉粥样斑块的平均面积会明显增大。McLaren等[13]研究人员用IL-33处理巨噬细胞分化成的泡沫细胞，发现ox-LDL抗体的表达明显上调，而细胞对乙酰化低密度脂蛋白和ox-LDL的摄取明显减少，同时胆固醇外流明显增强，这有可能表明IL-33是抗动脉粥样硬化的另一个机制。

3.2 sST2与急性冠脉综合征的关系

在所有的冠心病类型中，急性冠脉综合征（ACS）的危害性最大，常会导致患者发生急性心力衰竭或猝死。Visser[11]等研究人员的研究证实，早期心肌发生缺血、缺氧引起的室壁应力改变及后期心室扩大导致的容量负荷加重等机械性刺激均能诱导IL-33的表达明显上调，从而经IL-33/ST2L信号通路发挥保护心脏的作用。Seki等[14]研究人员通过对急性心肌梗死ST2敲除小鼠及野生型小鼠注射IL-33发现，野生型小鼠的心脏收缩功能及发生梗死后的生存率均明显优于ST2敲除小鼠，表明IL-33可通过ST2转导心肌保护信号。Sabatine等[15]研究人员发现，当患者发生急性心肌梗死时，对其sST2水平进行测定能预测其致命性并发症的发生率及危险性。在MERLIN-TIMI36随机试验中，对4426例非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的sST2基线水平进行了测定，结果显示患者在30天及1年内的不良事件发生率与其sST2的水平呈正相关[16]，这可能与急性冠脉综合征引起心肌细胞及心肌成纤维细胞缺血、缺氧，并诱导sST2表达上调密切相关。

4 sST2 与心力衰竭的关系

心力衰竭是因心室充盈和（或）射血功能受损，导致心排血量不能满足机体组织代谢的需要，并以肺循环和（或）体循环瘀滞、器官及组织发生血液灌注不足为临床特征的一组综合征，是各种心血管疾病的终末阶段。心肌纤维化、心肌肥厚及心肌细胞过度凋亡是引发心室重塑、导致心力衰竭的基础。Seki等[14]研究人员发现，IL-33/ST2L可通过NF-κB抑制心肌梗死后的细胞凋亡。有研究证实，IL-33/ST2L能通过NF-κB途径，使NF-κB发生磷酸化，从而使AngⅡ和苯肾上腺素的效应降低，进而起到抑制心肌细胞肥大的作用[17]。当心肌细胞、心肌成纤维细胞受到过度机械牵拉时，sST2的表达会明显上调，大量生成的sST2会加速心肌的纤维化进程、降低心肌的收缩力，从而诱发心肌肥厚和心肌重构。贺明轶等[18]研究人员对75例急性心力衰竭（ADHF）患者进行了研究，发现ADHF患者的血清sST2水平与其预后的质量呈正相关。Rehman等[19]研究人员对346例急性心力衰竭患者进行了研究，发现其血清sST2的水平与其心衰的严重程度、左室射血分数及1年内死亡率密切相关。Saskia Boisot等[20]研究人员对150例急性心力衰竭患者进行了随访，发现其血清sST2水平的变化可独立预测其90天内的死亡情况。上述研究均表明，血清sST2的水平可作为评价ADHF患者预后质量的重要依据。Kim等[21]研究人员在最近的一项研究中证实，急性心力衰竭患者的血清sST2水平可作为预测其是否会在短期内发生不良事件的依据，其预测价值明显优于NT-proBNP，并且不会受到患者肾功能强弱的影响。

综上所述，sST2蛋白能促进炎症反应和动脉粥样斑块的形成，并且在心肌纤维化、心肌肥厚和心肌细胞凋亡的病理生理过程中发挥着重要的作用。sST2蛋白的表达水平与心肌细胞、心肌成纤维细胞受到机械应力和发生缺血缺氧的程度密切相关。AMI患者和ADHF患者的血清sST2水平可作为预测其是否会在短期内发生不良事件的依据。由此可见，对sST2蛋白的具体机制及其对心血管组织的生物学效应进行深入的研究，有可能对心血管疾病的诊断及治疗提供新的思路。

[1] Tominaga S. A putative protein of a growth specific cD NA from BALB/c-3T3 cells is highly similar to the extrac ellular portion of mouse interleukin 1 receptor[J]. FEBS Lett,1989,258(2):301-304.

[2] Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleu kin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptorrelated protein ST2 and induces T helper type2-associat ed cytokines[J]. Immunity, 2005,23(5):479-490.

[3] Sweet M, Leung BP, Kang D, et al. A novel pathway regula ting lipopoluysaccharide induced shock by ST2/T1 via in hibition of Toll-like receptor 4 expression[J]. J Immu nol,2001,166:6633-6639.

[4] Carriere V, Roussel L, Ortega N, et al. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-as sociated nuclear factor in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(1):282-287.

[5] Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 com prise a critical biomechanically induced and cardioprote ctive signaling system[J]. J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[6] Beltrán CJ, Núñez LE, Díaz-Jiménez D, et al. Charac terization of the novel ST2/IL-33 system in patients wi th inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis,2010,16(7):1097-1107.

[7] Fousteris E, Melidonis A, Panoutsopoulos G, et al. Toll/interleukin-1 receptor member ST2 exhibits higher solu ble levels in type 2 diabetes, especially when accompani ed with left ventricular diastolic dysfunction[J]. Card iovasc Diabetol,2011,10:101.

[8] Bayes-Genis A, de Antonio M, Galán A, et al. Combined use of high-sensitivity ST2 and NT-proBNP to improve the prediction of death in heart failure[J]. Eur J Heart Fail,2012,14(1):32-38.

[9] Miller AM, Xu D, Asquith DL, et al. IL-33 reduces the de velopment of atherosclerosis[J]. J Exp Med,2008,205(2):339-346.

[10] Ali S, Huber M, Kollewe C, et al. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(47):18660-18665.

[11] Visser CA. Left ventricular remodelling after myocardial infarction: importance of residual myocardial viability and ischaemia[J]. J Heart,2003,89(10):1121-1122.

[12] Aliasa A, Chackerian, Elizabeth R Oldham, et al. IL-1 Re ceptor Accessory Protein and ST2 Comprise the IL-33 Receptor Complex[J]. J Immuno1,2007,I79:2551-2555.

[13] McLaren JE, Michael DR, Salter RC, et al. IL-33 reduces macrophage foam cell formation[J]. J Immunol,2010,185(2):1222-1229.

[14] Seki K, Sanada S, Kudinova AY, et al. Interleukin-33 pre vents apoptosis and improves survival after experimental myocardial infarction through ST2 signaling[J]. Circ Hea rt Fail,2009,2(6):684-691.

[15] Sabatine MS, Morrow DA, Higgins LJ, et al. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in pati ents with ST-elevation myocardial infarction[J]. J Circu lation,2008,117(15):1936-1944.

[16] Payal Kohli, Marc P.Bonaca, Rahul Kakkar, et al. Role of ST2 in Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome in the MERLIN-TIMI 36 Trial[J]. Clin Chem,2012,58(1):257-266.

[17] Kawano S, Kubota T， Monden Y， et al. Blockade of NF-κB ameliorates myocardial hypertrophy in response to chronic infusion of angiotensinⅡ[J]. Cardiovasc Res,2005,67(4):689-698.

[18]贺明轶,秦俭. 血浆NT-proBNP、血清ST2与急性失代偿性心力衰竭预后评估[J]. 成都医学院学报,2014,02:142-145.

[19] Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL Jr, et al. Characteristi cs of the novel interleukin family biomarker ST2 in pati ents with acute heart failure[J]. J Am Coll Cardiol,2008,52(18):1458-1465.

[20] Boisot S, Beede J, Isakson S, et al. Serial sampling of ST2 predicts 90-day mortality following destabilized he art failure[J]. J Card Fail,2008,14(9):732-738.

[21] Kim MS, Jeong TD, Han SB, et al. Role of Soluble ST2 as Prognostic Marker in Patients with Acute Heart Failure and Renal Insufficiency[J]. J Korean Med Sci,2015,30(5):569-575.