多发性硬化灰质病变MRI研究进展

匡洋莹 余 晖

综述

多发性硬化灰质病变MRI研究进展

匡洋莹 余 晖*

多发性硬化（MS）是以脱髓鞘、炎症、神经胶质过多及神经元丢失为特征的中枢神经系统的神经退化疾病，以时间上的多发性（多次发作）及空间上的多发性（多个部位发作）为特征，病因不明。MS的各个时期均存在灰质损伤并与临床功能障碍有较大的联系。新兴MRI技术能够检测灰质的病灶、微观结构损害、代谢物变化、血氧水平及灌注变化等多方面信息，为深入理解MS的发病机制、制定治疗方案以及评估预后提供大量有价值的信息，就MRI技术在MS灰质病变检测中的研究进展予以综述。

多发性硬化；灰质；扩散张量成像；磁共振波谱；功能磁共振成像

Int J Med Radiol，2016，39（6）：607-611

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以脱髓鞘、炎症、神经胶质过多及神经元丢失为特征的中枢神经系统神经退化疾病[1-2]。女性MS的发病率大于男性，在全世界大约有250万MS病人，其在欧美等国家属于高发性疾病，在我国青壮年人群中也是比较常见的，发病高峰年龄为30岁[3]。有40%～70%的MS病人临床上表现为各种功能障碍，通常为感觉障碍、视觉障碍及运动障碍。由于MS临床表现的多样性以及检测指标缺乏特异性，临床上常与其他疾病混淆，从而延误病情而导致较高的致残率和病死率。鉴于此，研究者们就MS的病理及临床方面情况进行了大量研究，但主要是针对白质病变[4]。常规磁共振成像（conventional MRI，cMRI）是临床上检测MS的必需工具[5]，但其检测出的白质病灶并不能彻底阐明其复杂多样的临床表现，且MS的认知功能障碍、临床功能障碍缺乏特征性的影像表现[6]。随着MR设备的发展，美国FDA已批准全身3 T系统应用于临床，4 T系统也被FDA认为无明显危险而得到许可，更高场强（7.0 T、9.4 T）的MR设备也已投入实验[7]。超高场强MR设备的投入应用，为MS的研究提供了更广阔的视角[8]。近年有研究[4-11]发现，在MS的各个时期，都可以观察到灰质的脱髓鞘病变，包括皮质灰质及丘脑、海马、尾状核、核壳、苍白球等深层灰质核团。近年来，随着MR成像技术不断发展，新兴的MRI技术在检测灰质的组织结构、微观结构、代谢物、血氧水平及灌注变化上有了很大的进步，这对深入理解MS的发病机制、指导临床治疗以及评估预后具有重要意义。

1 组织结构异常

由于灰质与白质的组织结构差异，在常规T2WI上，灰质病灶的影像表现并不像白质T2高信号病灶一样典型。双反转恢复（double inversion recovery，DIR）序列抑制了正常的脑白质和脑脊液信号，从而对皮质病灶有较高的敏感性，有助于检测MS皮质病变并确定其程度及类型。3D DIR能发现的皮质病灶是T2加权序列发现皮质病灶的5倍，是三维液体衰减反转恢复（3D fluid-attenuated inversion recovery，3D FLAIR）序列发现皮质病灶的大约1.5倍[12-13]。通过DIR研究发现超过30%的临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）病人皮质存在病灶[5]，且在MS的其他各个阶段均可检测到皮质病灶[14]。

相对于T2WI序列，DIR对皮质病灶更敏感，但与病理结果相比，DIR序列仅能显示出20%以下的皮质病灶[12-15]。相位敏感反转恢复（phase sensitive inversion recovery，PSIR）序列具有较高的信噪比及分辨力，能够更清楚地显示皮质和近皮质解剖结构，PSIR序列检测到的皮质病灶数量是DIR所检测到的4倍[15]。Sethi等[16]应用3 T MRI对60例MS病人进行研究，其中包括30例复发缓解型MS（relapsing remitting MS，RRMS），15例原发进展型MS（primary progressive MS，PPMS），15例继发进展型MS（secondary progressive MS，SPMS）。对DIR及PSIR序列扫描所检测的皮质灰质病灶进行分类，在DIR上分为皮质内病灶、灰白质混合病灶，由于PSIR有更高的分辨力及灰白质对比度，在DIR上所检测到的皮质病灶在PSIR上被分为4类，包括皮质内病灶、灰白质混合病灶、与皮质相邻白质病灶、白质病灶，结果显示，DIR上50%的皮质病灶在PSIR上被重新分类，其中26.5%的皮质病灶为白质病灶。表明PSIR比DIR能够更好地区分皮质内病灶及非皮质内病灶，更有助于检测皮质病灶。

采用DIR及PSIR序列进一步研究发现，皮质灰质病灶的数量与临床功能、视觉空间记忆、数据处理速度之间有一定的相关性[17]，皮质病灶的体积与临床功能障碍的严重程度呈正相关[18]，并且临床功能障碍进展快的MS比临床功能稳定的MS的灰质病灶的体积及数量增长得更迅速[18]，这提示皮质病灶的数量及体积可能随着MS病程的进展而增长。

Calabrese等[19]研究发现，在MS早期出现灰质萎缩，提示灰质已出现了不可逆的组织丢失，并且随着病程的进展其萎缩程度逐渐加重。有研究[20-21]发现，灰质体积分别与长T1信号病灶及长T2信号病灶呈负相关，可能是预测临床功能障碍及认知障碍的一个独立指标。信息处理速度的下降是MS病人认知功能障碍的一个主要临床表现，但是其潜在的神经机制并不清楚，由于丘脑、基底节被认为是大脑信息处理过程中关键性的结构，Batista等[22]对MS丘脑及基底节的体积与信息处理速度的相关性进行研究，发现丘脑及壳核的萎缩独立作用于信息处理速度的减慢。

2 微观结构异常

传统MRI可探测到自由水分子的信号，而结合水分子的弛豫时间较短，通常不能被传统MRI探测到。磁化传递饱和技术使结合水分子受到激励而饱和，而自由水分子不被激励，两者之间存在动态的化学交换和偶极交联作用，从而将饱和状态传递到邻近的自由水分子，随即产生一个能被探测到的信号，产生对比图像。磁化传递率（magnetization transfer ratio，MTR）是结合水分子被给予脉冲后信号强度的变化值，间接反映了组织的完整性[1]。MTR的下降与组织结构损伤的程度相关，包括脱髓鞘及轴突丢失[23]。MS病人白质病灶的MTR下降，但是其MTR值下降程度与病人临床症状严重度之间无相关性[24]。灰质及正常表现白质（normal appearing white matter,NAWM）的MTR在MS病程的所有阶段中均有下降[24]，且在进展阶段中下降更为显著[25]，这可能提示灰质及NAWM的异常对病程的影响更为重要。进一步研究发现，灰质的MTR下降可能与临床功能障碍及认知功能下降有较大的相关性[24]。Derakhshan等[26]对SPMS、RRMS病人研究发现深层核团的MTR较其他灰质更早出现异常，提示深层核团可能在MS病程进展中尤为重要。

扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在扩散加权成像技术基础上发展起来的，着重研究活体内水分子的扩散特性，以三维立体角度分解、量化组织扩散各向异性的信号数据，并通过纤维示踪成像技术重建纤维束微观方向图，分析中枢神经纤维网络的完整性和方向性[27]。常用的定量分析组织扩散特征的参数包括平均扩散度（mean diffusivity，MD）、部分各向异性（fractional anisotropy，FA）。已有大量的研究表明MS白质的MD值升高，而FA值降低[28]，认为这反映了炎症过程中轴突的损伤及脱髓鞘。近年已有研究者将灰质作为研究重点，Hannoun等[28]应用1.5 T设备对41例MS（23例RRMS，

18例SPMS）及27例对照组进行DTI扫描，对丘脑、尾状核进行评估，结果显示在SPMS及RRMS中，尾状核及丘脑的FA值均升高，提示尾状核及丘脑均受累，其中SPMS的FA值升高得最为显著，推测FA值的升高可能主要归因于神经元之间连通性的减弱。Calabrese等[29]通过对168例RRMS皮质及正常表现灰质（normal appearing grey matter，NAGM）行3年纵向研究，其结果与Hannoun等[28]研究结果相符。Natarajan等[30]发现RRMS的丘脑FA值与扩展残疾量表（expanded disability status scale,EDSS）评分存在着良好的相关性，进一步表明了丘脑在病程进展中的重要性，而丘脑的FA值可能是预测及评估临床功能障碍进展的一个指标。

Rocca等[31]通过DTI发现在邻近白质长T2信号病灶灰质纤维束丢失得更严重，由此提出分离综合征的概念，认为长T2信号病灶与广泛的脑区域之间存在独特的连通性，尤其与灰质病变及皮质病灶之间。

3 代谢物异常

氢质子磁共振波谱成像（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）是利用MR化学位移现象在活体对组织代谢产物进行化学分析的技术，在所有应用于临床的新兴MRI技术中，1H-MRS是唯一能无创获得活体内生物化学物质信息的技术[32]。它利用代谢物的峰值提供了MS的病灶内及表现正常的脑白质及灰质一些特征性病理改变的信息，有助于对MS的脱髓鞘和非脱髓鞘病理改变的认识[2]。N-乙酰天冬氨酸（NAA）是神经元、轴突密度和生存能力的标志，NAA波峰的降低是神经元和轴索密度损伤的最佳指标，标志着神经元数目的缺少和轴索的破坏；胆碱（Cho）是细胞膜合成和蜕变重要组成部分，是胶质增生、细胞膜代谢、炎症、脱髓鞘的标志。Stromillo等[33]对24例影像学孤立综合征（radiologically-isolated-syndrome，RIS）及20例对照组进行1H-MRS研究，用多体素的方法测量全脑、病灶、病灶周、NAWM的N-乙酰天冬氨酸/肌酸（NAA/ Cr）、胆碱/肌酸（Cho/Cr）值，初步统计分析显示40% RIS的NAWM及61%RIS皮质灰质的NAA/Cr值比对照组的平均值至少低两个标准差，这也提示在MS灰质及NAWM在病程最早阶段就存在神经元的机能障碍及轴突的丢失。谷氨酸（Glu）是参与正常的大脑功能的主要的兴奋性神经递质。Muhlert等[34]用1H-MRS对19例RRMS及17例对照组的丘脑等区域的Glu含量进行研究，发现RRMS的丘脑、扣带回、海马的Glu含量减少，并与视觉空间记忆力的出现及进展相关。

磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是反映组织磁化属性的新的对比增强技术，可以清晰地显示脑内静脉血管，对含铁血黄素沉着、矿物质沉积等顺磁性物质非常敏感，可以显示MS的传统影像中不能显示的铁沉积，能够更好地理解MS损害的病理生理机制。通过SWI研究发现，在MS早期及进展期，深层核团中铁的含量及体积均增高，推测这些铁的沉积可能与急性病灶及脑萎缩相关[35-36]。Hagemeier等[36]发现CIS在深层核团出现萎缩之前已有铁的沉积，但其机制尚不清楚。

4 血氧及灌注水平变化

功能MRI（functional MRI，fMRI）是以MRI研究活体脑神经细胞活动状态的检测技术，它主要借助快速或超快速MRI扫描技术，测量人脑在思维、视觉、听觉或肢体活动时，相应脑区脑组织的血容量、血流速度、血氧含量以及局部灌注状态等变化，并将这些变化显示于脑解剖图像上。Miller等[25]通过任务态fMRI发现无临床认知功能障碍的MS病人的皮质活跃性增加，与认知功能相关的脑区域功能连接网络发生重塑，认为皮质连接网络的重塑是为了代偿性修复与认知功能相关的组织损伤，随着损伤的加重，皮质连接网络的修复进入失代偿阶段，病人则出现相应的认知功能下降及疲劳等临床症状。虽然有较多研究者提出皮质重塑，但其机制尚不清楚。

在大脑工作状态下，任务态fMRI可以检测到MS皮质的功能性修复，但当病人处于较严重的临床功能障碍时，脑的较多病变区域并不能时刻处于工作状态[37]。近年，静息态fMRI可在大脑静息状态下检测大脑的功能连通性，并且可以在全脑或者区域将其连通性数字化[38]。Rocca等[39]用静息态fMRI对RRMS研究发现其认知功能神经网络出现大范围的损伤，并且其损伤程度与白质长T2信号病灶范围及临床功能障碍严重程度相关，该结论也支持分离综合征的假设。

灌注MRI（perfusion MRI）通过检测血流的变化来检测相关区域的脑活性，脑活性增加则相应区域的血供也增加。Papadaki等[40]研究发现记忆障碍的CIS病人的丘脑血流量增加，RRMS的深层灰质及NAWM的血流量低于正常对照组及CIS组，与MS急性病灶相比，全脑其他区域（尤其灰质）的血流量呈持续性的减少，这提示在MS早期，深层灰质区域的

血流代偿性增加，随着病程的进展，其血流量呈持续性下降，这是否提示深层灰质的重塑仍有待研究。

5 小结

MS的白质病变一直受到关注，但是白质病变并不能彻底阐释其发病机制。随着MRI技术的发展，发现MS常累及灰质，并且在病程最早阶段就已经发生了病理变化。新兴MRI技术通过对大脑灰质的病灶、微观结构损害、代谢物变化、血氧水平及灌注变化进行检测，发现灰质各方面的异常与临床功能障碍及认知障碍的发生及进展有密切关系，进一步揭示了MS的发病机制，提出了分离综合征、皮质重塑等假设，有助于更好地理解MS的病情进展与影像表现之间的关系，为MS的早期诊断、疗效评估和预后判断提供新的影像标记。

[1]Miller TR,Mohan S,Asim F,et al.Advances in multiple sclerosis and its variants conventional and newer imaging techniques[J].Radiol Clin North Am,2014,52:321-336.

[2]Derfuss T.Personalized medicine in multiple sclerosis:hope or reality[J].BMC Med,2012,10:116.

[3]Files DK,Jausurawong T,Katrajian R,et al.Multiple sclerosis[J]. Prim Care Clin Office Pract,2015,42:159-175.

[4]Minagar A,Barnett MH,Benedict RHB,et al.The thalamus and multiple sclerosis Modern views on pathologic,imaging,and clinical aspects[J].Neurology,2013,80:210-219.

[5]Filippi M,Rocca MA,Ciccarelli O,et al.MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis:MAGNIMS consensus guidelines[J].Lancet Neurol,2016,15:292-303.

[6]Bakshi R,Thompson AJ,Rocca MA,et al.MRI in multiple sclerosis: current status and future prospects[J].Lancet Neurol,2008,7:615-625.

[7]石明国,赵海涛.MRI技术的新进展[J].中华放射学杂志,2015,49: 251-253.

[8]Kollia K,Maderwald S,Putzki N,et al.First clinical study on ultrahigh-field MR imaging in patients with multiple sclerosis:comparison of 1.5 T and 7T[J].AJNR,2009,30:699-702.

[9]Popescu BF,Lucchinetti CF.Meningeal and cortical grey matter pathology in multiple sclerosis[J].BMC Neurol,2012,12:11.

[10]Hulst HE,Geurts JJ.Gray matter imaging in multiple sclerosis:what have we learned[J].BMC Neurol,2011,11:153.

[11]Haider L,Simeonidou C,Steinberger G,et al.Multiple sclerosis deep grey matter:the relation between demyelination,neurodegeneration, inflammation and iron[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014,85: 1386-1395.

[12]Ciccarelli O,Chen JT.MS cortical lesions on double inversion recovery MRI:few but true[J].Neurology,2012,78:296-297.

[13]Seewann A,Kooi EJ,Roosendaal SD,et al.Postmortem verification of MS cortical lesion detection with 3D DIR[J].Neurology,2012,78: 302-308.

[14]Calabrese M,De Stefano N,Atzori M,et al.Detection of cortical inflammatory lesions by double inversion recovery magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis[J].Arch Neurol,2007,64: 1416-1422.

[15]Favaretto A，Poggiali D，Lazzarotto A，et al.The Parallel Analysis of Phase Sensitive Inversion Recovery(PSIR)and Double Inversion Recovery(DIR)Images Significantly Improves the Detection of Cortical Lesions in Multiple Sclerosis(MS)since Clinical Onset[J]. PLoS One,2015,10:e0127805.

[16]Sethi V,Muhlert N,Ron M,et al.MS cortical lesions on DIR:not quite what they seem[J].PLoS One,2013,8:e78879.

[17]Roosendaal SD,Moraal B,Pouwels P,et al.Accumulation of cortical lesions in MS:relation with cognitive impairment[J].Mult Scler, 2009,15:708-714.

[18]Calabrese M,Rocca MA,Atzori M,et al.A 3-year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse-onset multiple sclerosis[J].Ann Neurol,2010,67:376-383.

[19]Calabrese M,Rinaldi F,Mattisi I,et al.The predictive value of gray matter atrophy in clinically isolated syndromes[J].Neurology,2011, 77:257-263.

[20]Roosendaal SD,Bendfeldt K,Vrenken H,et al.Grey matter volume in a large cohort of MS patients:relation to MRI parameters and disability[J].Mult Scler,2011,17:1098-1106.

[21]Robert Z,Eva H,Niels B,et al.Thalamic atrophy is associated with development of clinically definite multiple sclerosis[J].Radiology, 2013,268:831-841.

[22]Batista S,Zivadinov R,Hoogs M,et al.Basal ganglia,thalamus and neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis[J].J Neurol,2012,259:139-146.

[23]张鹏,孙志华,张云亭.磁共振成像在多发性硬化中的应用研究进展[J].国际医学放射学杂志，2012，35:523-525.

[24]Filippi M,Rocca MA.Magnetization transfer magnetic resonance imaging of the brain,spinal cord,and optic nerve[J].Neurotherapeutics,2007,4:401-413.

[25]Miller DH,Thompson AJ,Filippi M.Magnetic resonance studies of abnormalities in the normal appearing white matter and grey matter in multiple sclerosis[J].J Neurol,2003,250:1407-1419.

[26]Derakhshan M,Caramanos Z,Narayanan S,et al.Surface-based analysis reveals regions of reduced cortical magnetization transfer ratio in patients with multiple sclerosis:a proposed method for imaging subpial demyelination[J].Hum Brain Mapp,2014,35:3402-3413.

[27]Le Bihan D,Mangin JF,Poupon C,et al.Diffusion tensor imaging: concepts and applications[J].Magn Reson Imaging,2001,13:534-546.

[28]Hannoun S,Durand-Dubief F,Confavreux C,et al.Diffusion tensor-MRI evidence for extra-axonal neuronal degeneration in caudate and thalamic nuclei of patients with multiple sclerosis[J].AJNR, 2012,33:1363-1368.

[29]Calabrese M,Rinaldi F,Seppi D,et al.Cortical diffusiontensor imaging abnormalities in multiple sclerosis:a 3-year longitudinal study [J].Radiology,2011,261:891-898.

[30]Natarajan R,Hagman S,Wu X,et al.Diffusion tensor imaging in NAWM and NADGM in MS and CIS:association with candidate biomarkers in sera[J].Mult Scler Int,2013,2013:265259.

[31]Rocca MA,Amato MP,Stefano ND，et al.Clinical and imaging assessment of cognitive dysfunction in multiple sclerosis[J].Lancet Neurol,2015,14:302-317.

[32]De Stefano N,Filippi M.MR spectroscopy in multiple sclerosis[J]. Neuroimaging,2007,17:31S-35S.

[33]Stromillo ML,Giorgio A,Rossi F,et al.Brain meta-bolic changes suggestive of axonal damage in radiologically isolated syndrome[J]. Neurology,2013,80:2090-2094.

[34]Muhlert N,Atzori M,De Vita E,et al.Memory in multiple sclerosis is linked to glutamate concentration in grey matter regions[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014,85:833-839.

[35]Zivadinov R,Heininen-Brown M,Schirda CV,et al.Abnormal subcortical deep-gray matter susceptibility weighted imaging filtered phase measurements in patients with multiple sclerosis:a case-control study[J].Neuroimage,2012,59:331-339.

[36]Hagemeier J,Weinstock-Guttman B,Bergsland N,et al.Iron deposition on SWI-filtered phase in the subcortical deep gray matter of patients with clinically isolated syndrome may precede structurespecific atrophy[J].AJNR,2012,33:1596-1601.

[37]Loitfelder M,Fazekas F,Petrovic K,et al.Reorga-nization in cognitive networks with progres-sion of multiple sclerosis:insights from fMRI[J].Neurology,2011,76:526-533.

[38]Bodini B,Louapre C,Stankoff B.Advanced imaging tools to investigate multiple sclerosis pathology[J].Presse Med,2015,44(4 Pt 2): e159-e167.

[39]Rocca MA,Valsasina P,Martinelli V,et al.Large-scale neuronal network dysfunction in relapsing-remitting multiple sclerosis[J]. Neurology,2012,79:1449-1457.

[40]Papadaki EZ,Simos PG,Panou T,et al.Hemodynamic evidence linking cognitive deficits in clinically isolated syndrome to regional brain inflammation[J].Eur J Neurol,2014,21:499-505.

（收稿2016－01－28）

2016年审稿人致谢

以下为2016年为本刊审阅稿件的专家，感谢你们对本刊的支持和帮助（以汉语拼音字母为序）

白人驹（天津）曹永珍（天津）陈伟（重庆）陈自谦（福州）崔建岭（石家庄）

丁忠祥（杭州）杜祥颖（北京）范勇（天津）冯仕庭（广州）郜发宝（成都）

耿道颖（上海）龚启勇（成都）顾雅佳（上海）韩志江（杭州）何之彦（上海）

华锐（天津）宦怡（西安）江波（广州）靳二虎（北京）赖灿（杭州）

雷新玮（天津）李东（天津）李家平（广州）李威（天津）李文政（长沙）

李欣（天津）李一鸣（天津）梁宗辉（上海）刘佩芳（天津）刘士远（上海）

刘斯润（广州）刘媛媛（天津）刘增礼（苏州）柳杰（天津）吕珂（北京）

罗德红（北京）倪红艳（天津）彭卫军（上海）全冠民（石家庄）任克（沈阳）

邵广瑞（济南）邵剑波（武汉）申文江（北京）沈文（天津）石士奎（蚌埠）

孙浩然（天津）唐光健（北京）唐缨（天津）涂蓉（海南）汪登斌（上海）

王滨（滨州）王辉（天津）王健（重庆）魏玺（天津）吴宁（北京）

夏爽（天津）鲜军舫（北京）肖江喜（北京）肖文波（杭州）肖湘生（上海）

徐文坚（青岛）许建荣（上海）杨晓棠（太原）杨智云（广州）叶兆祥（天津）

尹建忠（天津）余永强（合肥）曾蒙苏（上海）张朝晖（广州）张敬（天津）

张龙江（南京）张权（天津）张泉（天津）张伟国（重庆）张雪宁（天津）

张云亭（天津）张兆琪（北京）赵路军（天津）郑容（北京）钟进（天津）

邹利光（重庆）

Deep grey matter involvement in multiple sclerosis:advances of MR imaging techniques

KUANG Yangying,YU Hui.
Department of Radiology,The Hospital of Guizhou University School of Medicine,Guiyang 550004,China

Multiple sclerosis（MS）is a neurodegenerative disease of the central nervous system pathologically characterized by demyelination,inflammation,gliosis,and neuronal loss.Episodes occur months or years apart and affect different anatomic locations.Its etiology is still unkown.Grey matter（GM）involvement,which plays an important role in clinical dysfunction,is presented at different stages of the disease.With novel magnetic resonance imaging（MRI）techniques,we can fully evaluate the GM’s microstructure damage,metabolites changes,oxygen level,and perfusion changes.Those techniques can help us to understand the pathogenesis of MS,guide development of treatment strategy and predict outcome of treatment.In this article,we reviewed the current development of MRI techniques in detection of MS GM damage.

Multiple sclerosis;Grey matter;Diffusion tensor imaging;Magnetic resonance spectroscopy;Functional magnetic resonance imaging

10.19300/j.2016.Z4215

R744.5+1；R445.2

A

贵州医科大学附属医院影像科，贵阳550004

余晖，E-mail：331693861@qq.com

*审校者