MMP-9和AngⅡ及其相互作用对心血管重构影响研究进展

古思奇，周万兴

(广东药科大学 附属第一医院/临床医学院，广东 广州 510080)



MMP-9和AngⅡ及其相互作用对心血管重构影响研究进展

古思奇，周万兴

(广东药科大学 附属第一医院/临床医学院，广东 广州 510080)

摘要:基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是一种蛋白水解酶，其主要通过降解细胞外基质参与心血管重构；血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中重要效应因子，已被证明对心血管重构起重要作用。然而，近年来发现MMP-9和AngⅡ之间存在相互作用，除了它们各自对心血管重构中的影响，它们的相互作用也对心血管重构有影响。这些发现已日益引起人们的兴趣，本文就近年来MMP-9-AngⅡ相互作用对心血管重构的影响研究进展作一综述。

关键词:基质金属蛋白酶-9； 血管紧张素Ⅱ； 心血管重构

心血管重构包括细胞重构和细胞外基质(extracellarmatrix,ECM)重构，是多种心血管疾病发生发展的重要机制之一。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteins-9，MMP-9)是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteins，MMPs)家族中的一员，它主要通过降解ECM参与心血管重构的发生发展[1]。血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的关键效应因子，它除了直接收缩血管导致血压升高以外，还介导血管平滑肌增生、心肌细胞肥大、心肌纤维化等心血管重构[2]。然而，近年来的研究还发现，MMP-9和AngⅡ之间的相互作用也能影响心血管重构。本文就近年来MMP-9-AngⅡ相互作用对心血管重构影响的研究进展作一综述。

1基质金属蛋白酶-9在心血管重构中的作用概述

MMPs是一个可特异降解ECM的Zn2+依赖性内切蛋白水解酶家族，目前已发现MMPs家族至少有26个成员[3]，根据发现的先后顺序命名为MMP-1,2,3，……等。MMP-9是MMPs家族中的一个重要成员，相对分子质量量为92 000，存在于多种生物体内，并且表达于多种细胞，如单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞及肿瘤细胞等。

MMP-9在机体内的激活、表达及对底物的分解均受到严格调控，其调节机制主要通过基因转录、酶原激活及MMP-9的组织型基质金属酶抑制剂-1(TIMP-1)3个水平实现。

在功能方面，MMP-9可降解组织和血管基底膜细胞外基质的大多数蛋白质，主要包括胶原、明胶、弹力蛋白和纤维蛋白，并通过对蛋白成分的降解来参与多种生理和病理过程，例如胚胎着床、伤口愈合、心血管重构等。在心血管重构方面，MMP-9可促进炎性细胞浸润、平滑肌细胞迁移、增生和新生血管形成，降解斑块纤维帽基质导致动脉斑块形成和斑块的不稳定[4]；降解动脉壁ECM导致动脉瘤形成[5]。心肌病的MMP-9增高使ECM中的胶原等成分降解，导致心室壁抵抗力下降、心室扩张、心功能障碍[6]。心肌梗死后，MMP-9的增高原本是起清除坏死心肌促进纤维增生修复梗死灶的作用，但过度的MMP-9活性增高可以导致胶原等ECM成分降解和心肌细胞的凋亡、坏死导致心脏扩张和心脏破裂[7]。高血压病，早期MMP-9的下降可导致心肌和血管壁胶原增生，使室壁变硬，血管阻力增加。晚期MMP-9增高，胶原降解增加致室壁抗力下降、心室扩张、收缩功能下降[8]。

2血管紧张素Ⅱ在心血管重构的作用概述

AngⅡ是RAAS的主要效应因子之一，它由血管紧张素原通过肾素激活为血管紧张素I(angiotensin I，AngI)，再经血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)转化而来。全身的RAAS血管紧张素原由肝细胞分泌、肾素由肾球旁细胞分泌。组织还可以通过自分泌和旁分泌的方式产生局部的RAAS[9]。循环中AngⅡ通过收缩动脉和促进醛固酮的合成、分泌升高血压[10]。组织的AngⅡ则主要参与组织的重构。AngⅡ受体(angiotensin receptor，AT)主要有受体1(AT1)和受体2(AT2)。AngⅡ与AT1结合后通过激活三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate，IP3)[9]、激活丝裂素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)[11]、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)[12]等刺激血管成纤维细胞相关基因表达，导致成纤维细胞的增殖和迁移，参与血管重构[13]；AngⅡ与AT1结合还可以刺激心肌成纤维细胞分泌转化生长因子-β(TGF-β)，使心肌细胞肥大、成纤维细胞增生而参与心脏的重构[14]。AngⅡ 与AT2结合则发挥与AT1相反的生物效应。生理状态下，这两种受体在体内维持一个动态平衡，疾病状态下，这种平衡被打破，AT1的效应明显增强，触发了一系列病理生理改变，促进血压升高和心血管重构。

3基质金属蛋白酶-9-血管紧张素Ⅱ相互作用对心血管重构影响

如上所述，既往研究已证实MMP-9和AngⅡ各自对心血管重构有着重要作用。但近年来的研究还发现MMP-9和AngⅡ之间存在相互作用，并且这种相互作用也对心血管重构有影响。

3.1血管紧张素Ⅱ作用于基质金属蛋白酶-9对心血管重构的影响

3.1.1血管紧张素Ⅱ提高细胞基质金属蛋白酶-9的表达一些研究发现无论体外实验还是体内实验AngⅡ都能促使细胞MMP-9的合成与分泌增高。例如，Guo等[15]用AngⅡ孵育大鼠血管平滑肌细胞，发现AngⅡ能促进血管平滑肌细胞的MMP-9 mRNA和蛋白表达，并且这种作用呈剂量依赖关系。另一个AngⅡ与人单核细胞U-937共孵育实验发现，AngⅡ也能诱导该细胞分泌MMP-9[16]。体内实验中，发现注射AngⅡ可以诱导大鼠颈动脉平滑肌细胞MMP-9表达增强[17]。输注AngⅡ 4周，发现AngⅡ可上调小鼠心肌MMP-9 mRNA的表达[18]。这些研究提示，AngⅡ对MMP-9的作用主要表现为促进细胞合成及分泌MMP-9。

3.1.2血管紧张素Ⅱ作用于基质金属蛋白酶-9对心血管重构的影响上述部分研究除发现AngⅡ促进细胞合成及分泌MMP-9外，还同时发现引起了心血管重构。例如，注射AngⅡ可以诱导大鼠颈动脉平滑肌细胞MMP-9表达上调及平滑肌细胞增生，血管壁增厚[17]；对小鼠输注AngⅡ可上调心肌MMP-9 mRNA表达，并且出现心肌肥厚[18]。更进一步的研究中，采用野生型和MMP-9基因敲除大鼠的实验发现，注射AngⅡ后，野生型大鼠大脑软膜动脉的MMP-9表达增高同时有软膜动脉重构，而MMP-9基因敲除大鼠MMP-9无明显改变的同时也无相应的血管重构发生[19]，提示AngⅡ的这一血管重构是通过提高MMP-9介导的。

3.1.3血管紧张素Ⅱ作用于基质金属蛋白酶-9的机制首先，研究发现阻断AngⅡ作用的AT1受体拮抗剂(ARB)可以使AngⅡ 和MMP-9增高的肺高压大鼠模型肺血管的MMP-9表达明显减少，同时肺动脉壁重构也减轻[20]；而作为AT1作用相反的AT2受刺激后则下调心肌MMP-9蛋白水平,改善心肌重构[21]。这些研究除了证实AngⅡ对MMP-9的作用对心血管重构的影响外，还提示该作用是通过与AT1受体介导的。

其次，多个研究分别发现，以下因子可能是介导AngⅡ 上调MMP-9表达的中间环节。Zhao等[22]发现核因子-kB(nuclear factor-k-gene binding，NF-kB)拮抗剂可以抑制AngⅡ孵育的人乳腺癌细胞MMP-9活性的上调，这表明NF-kB可能是AngⅡ-MMP-9作用的一个中间环节；对人胸主动脉瘤细胞的研究则发现，细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)拮抗剂可以阻断AngⅡ提高细胞表达MMP-9水平，认为ERK可能也是AngⅡ-MMP-9作用的另一个中间环节[23]。此外，在培养人单核细胞U-937的实验中观察到，加入AngⅡ可上调MMP-9、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和Rho激酶(Rho kinase)的表达，分别使用PKC和Rho kinase拮抗剂则均能阻断MMP-9表达的上调作用[24]，提示该试验中AngⅡ上调MMP-9作用是通过PKC和Rho kinase的介导。

以上研究表明，除了AT1受体，NF-kB、ERK、PKC和Rho kinase等多个因子都可能是AngⅡ上调细胞表达MMP-9中间环节，至于它们是一起参与还是在不同的细胞、不同的疾病中有不同的因子参与，以及如果是多个因子参与，其先后次序是否相同，尚有待进一步研究阐明。

3.2基质金属蛋白酶-9作用于血管紧张素Ⅱ对心血管重构的影响

与AngⅡ作用于MMP-9不同，目前对于MMP-9作用于AngⅡ的研究还比较有限。首先，体外实验中，Diekmann等[25]在研究多形核白细胞中MMP-9的降解动力学时发现，MMP-9可降解AngⅠ为AngⅡ而增高培养液中的AngⅡ水平，但无法进一步降解AngⅡ。其次，Yamamoto等[26]则发现，MMP-9具有与ACE相似的结构位点，因此可与咪达普利(一种ACEI)结合。提示MMP-9对AngⅡ的作用可能是基于它具有类ACE的作用，可以降解AngI为AngⅡ而提高AngⅡ的水平。

至于在体内MMP-9是否对AngⅡ有作用,如果有作用，又是否会影响心血管的重构等，相关的研究尚未见报道。

4展望

综上所述，众多的研究证据表明了MMP-9和AngⅡ之间存在相互作用，MMP-9和AngⅡ除了各自对心血管重构发生发展有影响外，其相互作用也对心血管重构有着重要的影响。从目前的研究看，AngⅡ通过提高MMP-9表达对心血管重构的影响无论体外实验还是体内研究都比较肯定，而MMP-9对AngⅡ的作用虽然已发现有这方面的迹象，但深入的研究还不够丰富，这种作用对心血管重构影响的研究也还有待进一步开展。在当前，临床上尚缺乏理想的抗MMP-9药物的情况下，如果证实AngⅡ是MMP-9导致某些心血管病重构介导环节，无疑会为临床采用ARB治疗此类心血管重构提供有益的证据，开辟一条新的治疗途径。值得一提的是，尽管有以上证据，但并不表明AngⅡ导致的所有心血管重构均是由MMP-9所介导，而且，AngⅡ对MMP-9作用的分子通道也没完全明了，因此要阐明这一机制和应用于临床实际尚有大量的研究等待开展。

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(责任编辑：王昌栋)

Progress on the effect of matrix metalloproteinase-9-angiotensin Ⅱ interaction on the cardiovascular remodeling

GU Siqi,ZHOU Wanxing

(TheFirstAffiliatedHospitalandClinicalMedicineCollege,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract:Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is a proteolytic enzyme involved in the cardiovascular remodeling mainly through degradation of extracellular matrix. Angiotensin Ⅱ (AngⅡ),the main effector of renin-angiotensin-aldosterone system,has also been demonstrated to play an important role in the cardiovascular remodeling. However,recent studies showed that,besides their independent effect,the interaction of MMP-9 and AngⅡ was also implicated in the cardiovascular remodeling. These findings have been attracted more attention,which is reviewed in this paper.

Key words:matrix metalloproteinase-9; angiotensin Ⅱ; cardiovascular remodeling

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2016021202

中图分类号:R54

文献标志码:A

文章编号:1006-8783(2016)02-0265-04

作者简介：古思奇(1989—)，男，2013级硕士研究生，Email：181280214@qq.com；通信作者：周万兴(1962—)，男，教授，硕士生导师，主要从事心血管疾病心室重构的研究，Email：zhouwx1962@163.com。

收稿日期：2016-02-12

网络出版时间：2016-03-16 14:24网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160316.1424.001.html