新型给药载体在逆转肿瘤多药耐药方面的应用进展

刘向阳，范　青，马　辉，程荔春，赵辰阳

(大连医科大学附属第二医院 药学部，辽宁 大连 116027)



新型给药载体在逆转肿瘤多药耐药方面的应用进展

刘向阳，范青，马辉，程荔春，赵辰阳

(大连医科大学附属第二医院 药学部，辽宁 大连 116027)

肿瘤多药耐药(multiple drug resistance，MDR)常出现于肿瘤治疗过程中，目前逆转肿瘤MDR的治疗主要有化学药物治疗、天然药物治疗和基因治疗等。部分化学药物和天然药物虽然在体内外都有明确的逆转肿瘤MDR作用，但由于存在给药途径受限、给药剂量较大、体内分布广、靶组织浓度不高、毒副作用明显等缺点限制了其临床应用。近年来国内外学者将一些新型给药载体如：脂质体、纳米粒、微乳以及微球等作为逆转剂的载体，在体内外开展逆转肿瘤MDR的研究。本文就新型载体剂型包载逆转剂在逆转肿瘤多药耐药方面的应用研究进展进行综述。

给药载体；多药耐药；逆转；肿瘤治疗

[引用本文]刘向阳，范青，马辉，等.新型给药载体在逆转肿瘤多药耐药方面的应用进展[J].大连医科大学学报，2016,38(5)：500-505.

肿瘤多药耐药(multiple drug resistance，MDR)是指肿瘤细胞在接触某种化疗药物后，对该药物产生耐药性的同时，也对其他一些未曾接触的、与之化学结构不同、作用机制各异的药物产生交叉耐药性的现象。寻找能够有效逆转肿瘤MDR的抗肿瘤药物成为当今肿瘤治疗中亟待解决的问题[1]。

肿瘤MDR的耐药机制十分复杂，主要有以下几个方面：(1)P-糖蛋白过表达：P-糖蛋白(P- glycoprotein，P-gp)是一种分子量为170 kD的跨膜糖蛋白[2]，早在1976年由Ju Liano等人在耐药的中国仓鼠卵巢癌细胞中发现，并由人类MDR基因家族中与耐药相关的MDR1基因编码[3]，发挥着具有ATP依赖性的“药泵”功能，使肿瘤细胞产生典型的MDR表型[4]。(2)多药耐药相关蛋白的介导：多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)，它是在非P-gp-MDR细胞膜上表达的一种分子量为190 kD的跨膜糖蛋白，它表现出的作用是和P-gp相同的ATP依赖性的药泵功能[5-6]。(3)肺耐药相关蛋白的介导：肺耐药相关蛋白(Lung resistance-related protein，LRP)是一种非糖蛋白[7]，它能阻止一些以细胞核为靶点的药物进入细胞核，同时促使细胞质中的药物进入囊泡,以胞吐的形式排出胞外[8]。(4)DNA拓扑异构酶的介导：DNA拓扑异构酶(TOPOⅠ、TOPOⅡ)是一种能催化DNA超螺旋结构局部构型改变的基本核酶，抗肿瘤药物通过该酶与DNA交联形成可分割共价复合物，引起DNA断裂而导致肿瘤细胞的死亡。许多抗肿瘤药物重要的攻击靶点即为DNA拓扑异构酶，导致该酶减少或活性下降，进而肿瘤细胞不因DNA断裂而死亡而产生耐药。有研究者检测，敏感细胞内TOPOⅡ含量比耐药肿瘤细胞高20倍[9]。(5)谷胱甘肽-S-转移酶的介导：谷胱甘肽- S-转移酶(GST)是GST超基因家族相关基因介导的一种与细胞解毒功能相关的蛋白家族，它能促进药物的细胞外排而降低药物的细胞毒性，同时能与抗肿瘤药物的氧化物结合，阻止抗肿瘤药物攻击肿瘤细胞，从而产生耐药。(6)蛋白激酶C的介导：蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是甘油二脂依赖的PKC信号转导系统的主要信号分子，其活性的增加可增强肿瘤细胞的活性和侵袭力。同时PKC可以磷酸化P-gp，增强P-gp的跨膜转运功能，进而参与肿瘤MDR。(7)抗药蛋白(sorcin)的介导：基因实验研究表明，抗药蛋白基因是重要的多药耐药相关基因。(8)葡萄糖基神经酰胺合成酶、粘着斑激酶(FAK)、乳腺癌耐药蛋白介导的肿瘤MDR。(9)其他：研究发现细胞因子诱导凋亡抑制因子1(Cytokine induced apoptosis inhibitor 1，CIAPIN1)、细胞色素 P450、微管蛋白(microtubule)与多药耐药也具有相关性[10]。

肿瘤MDR是肿瘤治疗过程中必须面对的问题，目前逆转MDR的方法主要有化学药物治疗、天然药物治疗和基因治疗等[11]。针对肿瘤MDR发生的机制，一种有效逆转肿瘤MDR的药物应具备以下特点[12]：(1)脂溶性小分子且能够容易的通过细胞膜与多药耐药蛋白相结合。(2)较好的剂量耐受性，能够重复给药以保持细胞内的药物浓度，进而竞争结合多药耐药蛋白。(3)在完全逆转肿瘤MDR的同时，具有较小的毒副作用。目前，部分化学药物和天然药物虽然在体内外都有明确的逆转肿瘤MDR作用，但由于存在给药途径受限、给药剂量较大、体内分布广、靶组织浓度不高、毒副作用明显等缺点限制了其临床应用。为了解决这些问题，近年来国内外学者将一些新型给药载体如：脂质体、纳米粒、微乳以及微球等作为逆转剂的载体，在体内外开展逆转肿瘤MDR的研究，取得了明显的进步。本文将按照具体的剂型分类，介绍国内外研究进展情况。

1　脂质体

早在20世纪60年代，英国学者Bamghman等发现脂质体，其主要结构是由脂质双分子层形成的闭合囊泡[13]，具有良好的靶向性、选择性和通透性。脂质体作为药物载体具有亲水性和亲脂性，延缓包载药物释放、靶向性及减轻毒副反应等优点，是临床应用较早，发展最为成熟的一类新型靶向制剂。作为抗肿瘤药物载体具有以下优点：(1)靶向性和淋巴定向性，抗肿瘤药物的脂质体能够选择性的杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖，增强抗肿瘤药物对淋巴细胞的定向性，改变药物在组织中的分布，提高药效且降低毒副作用。(2)缓控释性，药物被包封在脂质体内，能够实现缓、控释放，控制或延长药物作用时间。(3)较好的组织相容性和细胞亲和性。(4)降低药物本身的毒性。(5)保护药物结构的完整性，提高药物的稳定性。

1.1脂质体包载逆转剂

研究发现，肿瘤组织内的血管通透性较好，而淋巴系统却不全，因此脂质体能够在肿瘤组织处聚集。林力等[14]的研究提示，与5-氟尿嘧啶相比较，5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体对人鼻咽癌HNE-1细胞具有很好的生长增殖抑制作用。范青等[15]通过川芎嗪脂质体对人白血病细胞株K562多药耐药逆转作用的研究发现，川芎嗪脂质体非细胞毒性剂量浓度下可显著降低ADM对K562/ADM细胞的IC50，抗药性逆转为11.2倍，低毒剂量抗药性逆转为178倍，呈明显的剂量依赖性。

1.2脂质体包载抗肿瘤药物与逆转剂复合物

利用脂质体作为给药载体，可以将抗肿瘤药物和小分子的MDR逆转剂的复合物靶向送达肿瘤组织内发挥作用，大幅度的降低了两者的毒副作用。Lo YL等[16]将铁调素和表柔比星复合物包裹在聚乙二醇化的脂质体中，并作用于人类鳞状细胞癌SCC15和人类胚胎癌NT2D1细胞。结果发现铁调素能够通过抑制P-gp和活性氧簇(ROS并激活线粒体凋亡途径，显著增加肿瘤细胞对表柔比星脂质体的摄取，且明显增强其对肿瘤细胞的毒性，达到逆转肿瘤MDR的目的。余南荣等[17]包载针对STAT3的siRNA纳米脂质体STAT3/DOTAP-Lip，用于抑制目的癌基因STAT3表达，改善胃癌耐药细胞的化疗药物的敏感性。研究表明，STAT3/DOTAP-Lip在体外实验中可有效抑制STAT3的蛋白与基因表达；显著提高顺铂(DDP)对胃癌细胞的杀伤作用。在体内DDP耐药胃癌动物模型实验中，可明显抑制耐药肿瘤生长，有效改善耐药肿瘤对DDP的敏感性，实现肿瘤MDR的逆转。

1. 3免疫脂质体

利用免疫脂质体与肿瘤细胞的相互作用，采用介导内化的抗体作为引导装置，将大剂量的抗肿瘤药物送达肿瘤细胞内，大幅度的提高抗肿瘤药物的生物利用度，进而达到逆转肿瘤MDR的目的。Apte A等[18]制备细胞穿透肽修饰的阿霉素脂质体，作用于耐药的人类卵巢癌细胞(SKOV-3)，结果表明，与非修饰脂质体相比，免疫脂质体能够通过增强阿霉素对耐药细胞的细胞毒性实现逆转肿瘤MDR。此外，静脉注射免疫脂质体到肿瘤小鼠体内时，显著抑制肿瘤的生长，并且减少对其他药物的抗药性。

1.4长循环脂质体

脂质体经过PEG修饰后，亲水性和柔顺性得到增加，有效避免单核-巨噬细胞系统吞噬，减少脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长循环时间，从而有利于实现对肝脾以外的其他组织或器官的靶向作用。同时，利用抗体或配体对PEG的末端进行修饰，不仅保持长循环，而且实现主动靶向作用。

2　纳米粒

纳米粒是指由天然或合成高分子材料制成的粒径在1～1000 nm的固态胶体微粒。根据制备材料的不同可分为聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒和长循环纳米粒。以纳米粒为给药载体的抗肿瘤药物较传统给药载体体现出了诸多的优点。首先，纳米粒毒性较小，而且能够提高药物的溶解度和生物利用度。其次，纳米粒具有靶向性，不仅可以增加肿瘤部位的药物浓度和延长药物在肿瘤细胞内的滞留时间，而且能够减少不良反应的发生[19]。

2.1固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)

固体脂质纳米粒系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒，将药物包裹或夹嵌于类脂核中，具有物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好、毒性低且易于大规模生产等特点。Liu M等[20]制备了羟基喜树碱固体脂质纳米粒，在体内、外分别作用于人肝癌细胞HepG2，研究结果发现，该羟喜树碱固体脂质纳米粒不仅能够显著增加肿瘤细胞内药物的蓄积，而且能够靶向的增强羟喜树碱对肝肿瘤细胞的细胞毒性，有效逆转肿瘤MDR。

2.2长循环纳米粒(long-circulating nanoparticles)

长循环纳米粒是指在普通纳米粒的表面用亲水性的高分子材料如聚乙二醇，聚氧乙烯，聚山梨酯80等以物理吸附或化学键合的方法进行修饰。这一类聚合物可以将粒子表面隐藏起来，从而“躲过”单核吞噬细胞系统(MPS)的吸收和血浆蛋白的调理，增加在血液中的循环时间，达到缓释的效果。Zafar S等[21]制备了米托蒽醌二盐酸盐(MTO)的长循环纳米粒，其中通过脱氧胆酸钠制备二者的复合物，克服MTO包封率低和脂溶性差的缺点，同时包载P-gp抑制剂实现逆转肿瘤MDR的作用。体外细胞实验结果证明，该MTO纳米粒能够明显降低肿瘤MDR的发生，减少巨噬细胞的吞噬而增加MTO在血液中的驻留时间，体现出了长循环行为。

3　微　球(microspheres)

微球制剂是指药物与适当的载体通过微囊化技术形成的微球，粒径范围为纳米级别，属于胶体范畴，又被称为纳米球。微球制剂不仅可以及时快速释放药物，维持靶向部位较高的药物浓度，在临床给药方式也是多元化的，具有药物疗效持久、安全性高等特点。此外微球技术在缓控释给药系统和靶向给药系统中的应用也具有极其重要的意义。制备微球的载体材料很多，主要分为天然高分子微球(如淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。

Cheng J等[22]将葡萄糖氧化酶(GOX)包封在藻酸盐-壳聚糖微球(GOX-MS)中，该微球通过葡GOX产生活性氧(ROS)表现出在体外和体内抗癌作用。实验研究发现，将GOX-MS作用于小鼠乳腺癌耐药细胞时，在相同的GOX剂量和培养时间下，更小粒径的GOX-MS会对肿瘤细胞产生更大的细胞毒性。表明纳米级的微球制剂对逆转肿瘤MDR是一种有效的手段。

4　微　乳(microemulsion)

微乳是纳米级别的小液滴，是由油相、水相和表面活性剂按照合适的比例，形成的一种透明或者半透明的、低粘度的、各向同性且热力学稳定的胶体分散体系。微乳的口服制剂可以大幅度提高难溶性药物的溶解度和生物利用度；微乳的经皮制剂不仅能提高载药量和药物的稳定性，而且降低角质层的阻碍，使药物能更容易被吸收且毒副作用较少；微乳的注射剂具有热稳定性好和粘度低的特点，可以减轻注射时疼痛。此外，将某些药物包裹于微乳中，给药后药物能缓慢释放，具有缓控释作用和靶向性作用。

马辉等[23]将丹参酮制备成水包油型微乳，克服了丹参酮水溶性差，生物利用度低等缺点，促进了肿瘤细胞对丹参酮的摄取，使其具有快速的生物分散度和靶向性等特点。在体外Tan-M联合阿霉素作用于K562/ADM，结果显示无毒性剂量的Tan-M可显著降低ADM对K562/ADM细胞的IC50，抗药性逆转为3.88倍；低毒剂量的Tan-M逆转倍数为3.97倍。证明Tan-M体外对人白血病细胞K562/ADM有明显的细胞毒作用和MDR逆转作用。通过流式细胞仪技术检测发现，丹参酮微乳一定程度上可以下调P-gp的表达，促使肿瘤细胞凋亡，因此可以实现逆转肿瘤MDR。

5　聚合物胶束(polymeric micelles)

聚合物胶束作为一种胶态分散体，是一类由亲水链与疏水链在水溶液中自发排列形成的两亲性聚合物，疏水片段形成胶束内核，亲水片段形成胶束外壳，药物可包裹在胶束的内核中[24-25]。同时，聚合物胶束作为一种新的给药系统，具有热力学稳定性、被动靶向性和生物相容性等特性，如果对亲水性表面进行适当的修饰，还可以实现主动靶向性等优势。因此，以聚合物胶束作为抗肿瘤药物载体，不仅可以降低药物的毒副作用、提高治疗效果，而且包载抗肿瘤药物的聚合物胶束还可逆转肿瘤MDR[26]。

Yoncheva K等[27]将紫杉醇制备成胶束，明显的减轻P-gp对药物的外排作用，增加药物在胃肠道停留的时间，促进药物吸收，极大的提高紫杉醇的生物利用度。陈亮岑[28]制备了载多烯紫杉醇的混合胶束(PF-DTX)，增加了胶束对肿瘤细胞的敏感性和主动靶向性，提高了紫杉醇的抗肿瘤活性，同时降低了其对正常细胞的毒副作用。同时，通过存在于肿瘤新生血管上的CD13受体介导该系统进入肿瘤细胞，进一步逆转肿瘤MDR。

6　树枝状聚合物(dendrimer)

树枝状聚合物是一类具有树枝状骨架和球状外形结构的纳米级聚合物。树枝状分支的末端连接着许多的活性官能团，药物既可以被包封于骨架内部的空腔，也可以化学偶联在树枝状聚合物表面的官能团上。表面的官能团还能同时连接多种特异性靶向配基，实现对机体某些器官、组织和细胞的特异性作用，从而将药物带到病变部位实现靶向治疗。同时，树枝状聚合物粒径很小，这使得以树枝状聚合物为基础制备的纳米粒具有较强的高通透高滞留效应效应(enhanced permeability and retention，EPR)，从而对肿瘤组织实现被动靶向给药，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

Gary G等[29]通过使用从髓鞘碱性蛋白衍生出的13肽，合成含有苯丁酸氮芥的肽偶联树枝状聚合物，能够显著提高苯丁酸氮芥对肿瘤细胞的细胞毒性。同时，显著的增强了肿瘤细胞对苯丁酸氮芥的敏感性。

7　主动靶向修饰的给药载体

主动靶向制剂是指用修饰的药物载体作为“定向导弹”，将药物定向的运送到靶点部位，提高靶区的有效药物浓度。通过修饰特殊的配体，使药物载体能够特异性的与靶细胞的受体相结合，实现药物治疗的主动靶向性。如果连接单克隆抗体，可以使载药微粒具有免疫功能，避免了药物被巨噬细胞的吞噬和在肝脏的消除，改变药物在体内原有的自然分布，使药物富集到特定的靶点部位。也可将药物修饰成前体药物，在非活性部位时呈现为未被激活的药理惰性物，在活性部位时被激活并在特定靶区发挥作用。

陈文慧等[30]制备了碱性成纤维细胞生长因子单克隆抗体(monoclonal antibody to basic fibroblast growth factor，bFGF mAb)，静脉注射后能迅速到达富含bFGF的肝、肺组织，具有主动靶向性，可提高肿瘤对化疗药物的敏感性。

多肽修饰的靶向脂质体借助受体与多肽配体的特异性相互结合作用，使得脂质体靶向的到达含有配体特异性受体的组织器官或者细胞中，不仅增加药物的靶向选择性，而且降低了毒副作用，进而提高药物的治疗指数，表现出良好的研究价值和应用前景[31]。赵辰阳等[32]将川芎嗪制备成多肽修饰壳聚糖纳米粒，不仅具有良好的稳定性，而且具有缓控释性和主动靶向性。在抗肿瘤方面不仅提高药物的作用效果，减少了毒副作用，而且具有逆转肿瘤MDR作用[33]。

8　无机载药系统和DNA纳米载药系统

8.1无机载药系统

近年来，无机载药系统开始发展起来，在生物医学方面的应用也逐渐增加。其包括碳纳米管、介孔二氧化硅、量子点、金属纳米粒及磁纳米粒等，是一类非常有潜力的药物载体[34]。虽然无机载药系统在肿瘤治疗领域的应用存在一定的局限性，但作为逆转肿瘤MDR的药物载体具有很大的发展前景。

Jia L等[35]利用负载紫杉醇和粉防己碱的多功能介孔二氧化硅纳米粒子(PTX/TET-CTAB@MSN)作用于人乳腺癌耐药细胞(MCF-7/ADR)，实验结果表明，该纳米粒能显著提高药物在肿瘤细胞内的浓度，逆转了肿瘤细胞的MDR。

8.2DNA纳米载药系统

DNA载药系统具有良好的可编程性和可设计性，通过将药物封装或连接到生物相容性和水溶性良好的DNA纳米结构，从而克服药物稳定性差、水溶性差和循环时间短等缺点。DNA纳米载药系统在逆转肿瘤细胞多药耐药性方面亦有报道，有课题组构建了DNA正四面体载药系统，其具有良好的生物相容性，包载阿霉素后能够显著逆转人乳腺癌耐药细胞的抗药性[36]。

9　小结与展望

新型给药系统在逆转肿瘤MDR方面的应用，虽然一定程度上克服了原有抗肿瘤药物的诸多缺点，使药物易吸收且低毒高效，提高药物的靶向性，一定程度的增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性等。但在也存在不足，例如脂质体的稳定性差，纳米粒载体具有一定毒性有时不够稳定，临床应用研究尚不完善等；微乳微球受其界面波动性的影响，其中所含有的表面活性剂等具有毒性和刺激性；多肽主动修饰的给药载体具有不确定性且靶向性不稳定等。同时肿瘤MDR的发生是肿瘤耐药机制十分复杂，往往是多种机制同时发生的结果，因此期待学者们在未来的研究中，开展对耐药产生机制和逆转机制的深入研究，并不断完善给药载体系统和靶向给药技术，从而全方位，多途径的实现逆转肿瘤MDR，以推动临床肿瘤治疗技术的进步和发展。

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本刊被国际重要数据库收录情况

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Application progress of novel targeted drug delivery systems in reversing the multiple drug resistance

LIU Xiang-yang, FAN Qing, MA Hui, CHENG Li-chun, ZHAO Chen-yang

(DepartmentofPharmaceutics,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

Reversing the multi-drug resistance is one of the big problems in the process of tumor therapy. The methods of reversing tumor MDR mainly include chemical drugs, natural medicine and gene therapy. However, the clinical application is limited due to limited administration route, large drug dosage, wide distribution, low concentrations of the target tissue, obvious side effects and so on. Lately, the new drug delivery systems including liposome, nanoparticles, microspheres, microemulsion, etc. have been used to reverse multidrug resistance in vitro study. In this paper, we summarized the application of current drug delivery systems in reversing multidrug resistance.

drug delivery system; multiple drug resistance; reverse; tumor therapy

大连市科技计划项目 (2012E15SF155)

刘向阳(1986-)，男，辽宁大连人，硕士研究生。E-mail: liuxiangyang1986@hotmail.com

范 青，教授。E-mail: fq731@ sina.com

��述

10.11724/jdmu.2016.05.21

R969

A

1671-7295(2016)05-0500-06

2015-11-27；

2016-09-15)