重视早期子宫内膜癌与腹腔镜手术相关不良预后因素

韩　璐

(大连医科大学附属妇产医院，辽宁 大连 116033)



重视早期子宫内膜癌与腹腔镜手术相关不良预后因素

韩璐

(大连医科大学附属妇产医院，辽宁 大连 116033)

腹腔镜手术已成为早期子宫内膜癌常规治疗手段之一。为降低腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性率，要避免使用球囊式举宫器，严格操作流程，提高腹腔冲洗液肿瘤细胞诊断的准确性。单纯肿瘤细胞阳性不影响预后，不合并其他高危因素时不建议术后辅助治疗，但需全面进行手术病理分期并报告腹腔冲洗液肿瘤细胞结果，阳性者应严密监测随访。目前尚缺乏确切资料证明腹腔镜手术会增加阴道残端肿瘤复发率，但术前应全面评估子宫大小、临床分期等，避免术中宫内容溢出，降低术后阴道断端复发的风险。早期子宫内膜癌的穿刺口肿瘤种植发生率低于其他妇科恶性肿瘤，术者侧发生率高，组织类型差、病理级别高、术中子宫穿孔等为穿刺口种植的高危因素。遵循无瘤操作原则可减少腹腔镜术后腹部穿刺孔肿瘤种植或转移(port site metastases，PSM)的发生。

子宫内膜肿瘤；腹腔镜；预后因素

[引用本文]韩璐.重视早期子宫内膜癌与腹腔镜手术相关不良预后因素[J].大连医科大学学报，2016,38(5)：417-421，439.

子宫内膜癌(endometrial carcinoma)是女性三大生殖道恶性肿瘤之一，约占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%，近年来发病率在世界范围内呈上升趋势，在美国、欧洲等发达地区已接近新发妇科恶性肿瘤的50%。据美国癌症协会报告，2015年美国子宫内膜癌的新发病例54870例，死亡病例10170例[1]。中国每年子宫内膜癌新发病例数约为5万，死亡病例数约为1.8万[2]。

随着科技的发展，各种内镜手术设备与器械不断开发与完善，手术技术也有了长足的进步，内镜技术因其创伤小、出血少、术后病率低、恢复快等优点广泛用于妇科疾病的诊断、治疗和随访。越来越多的妇科医生将腹腔镜技术用于妇科恶性肿瘤的诊断和治疗，至今已成为治疗妇科恶性肿瘤的重要方法之一。而腹腔镜治疗妇科恶性肿瘤的关键点在于其可行性与安全性。

Childers等[3]首次于1992年将腹腔镜技术应用于子宫内膜癌分期手术。美国妇科肿瘤学组进行了一项大样本前瞻性研究[4-5]，在子宫内膜癌患者腹腔镜与开腹手术应用的利弊上，研究对比了2616 例患者腹腔镜手术与开腹手术的预后、并发症、中转开腹发生率等。研究结果显示：手术时间腹腔镜组较开腹组长，术中并发症、计划外再手术率、再入院率和术后 30 d 内的病死率两组间差异无统计学意义，而术后并发症发生率腹腔镜组(14%)低于开腹组(21%)，3年累计复发率腹腔镜组的相对风险为1.14，5年生存率两组差异无统计学意义。已有许多研究显示腹腔镜手术与传统开腹手术具有类似的无病生存率和总生存率[6-10]，腹腔镜是一种安全有效的治疗子宫内膜癌的选择。但也有一些学者对腹腔镜操作是否增加子宫内膜癌的扩散与种植风险尚有争议。

1　腹腔镜对腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性的影响

实施腹腔镜下全子宫切除术时通常需要举宫器的配合，腹腔镜手术中举宫器的使用是否会使肿瘤细胞逆行经输卵管播散到腹腔？是否增加输卵管的污染？是否增加腹腔冲洗液(peritoneal washing，PW)肿瘤细胞阳性率？

2001年Sonoda等[11]比较了低风险的子宫内膜癌包括无宫外扩散的G1、G2子宫内膜癌或肌层浸润<50%的G3子宫内膜癌、无宫颈或附件受累、且淋巴结取样阴性，腹腔镜辅助阴式子宫切除术(LAVH)与经腹全子宫切除术(TAH)PW肿瘤细胞阳性率，LAVH的PW肿瘤细胞阳性率为10.3%、TAH为2.8%，差异有统计学意义，作者首次提出了LAVH治疗低风险子宫内膜癌与高PW肿瘤细胞阳性率有明显关系，并认为可能是由于使用举宫器使肿瘤细胞逆行扩散到腹腔。

2008年Lim S等[12]进行了一项前瞻性研究，对46例早期子宫内膜癌患者在腹腔镜手术的不同阶段3次取PW查肿瘤细胞，术中使用的是RUMI子宫定位系统和KOH阴道穹窿定位系统(一种宫内球囊式举宫器)，分别于置入前、夹闭输卵管置入举宫器后、手术完成后取PW。其结果显示：1例置入举宫器后出现阳性，1例完成手术后出现阳性，作者指出输卵管夹可能不足以防止微小肿瘤细胞的溢出。其后，Krizova等[13]通过一项单盲回顾性研究发现，使用举宫器比未使用举宫器的子宫切除术可显著增高PW肿瘤细胞阳性率(12.5% vs. 2.5%)，前者的输卵管污染率也较高(22% vs. 4%)。Delair等[14]也有相同的研究报告。 Eltabbakh GH等[15]进行了一项前瞻性研究，由同一术者使用相同的技术和器械，对42例临床Ⅰ期的子宫内膜癌行腹腔镜手术，分别于置入“Pelosi”举宫器之前和之后取两份PW，单盲性由细胞病理学家查找肿瘤细胞，结果为无论举宫器置入前还是举宫器置入后其PW肿瘤细胞学均为阴性，研究结果证实用举宫器并没有增加早期内膜癌患者PW肿瘤细胞阳性率。

综合文献报道，腹腔镜下全子宫切除术使用举宫器是否增加PW肿瘤细胞阳性率目前尚无定论。不同研究的腹水或PW肿瘤细胞阳性的获得方法、涂片制备检测方法、病理细胞学医师的阅片水平等会影响PW肿瘤细胞阳性的检出。另外，不同研究的病历资料中并未说明是否合并有其他高危因素，上述因素均会影响PW肿瘤细胞阳性率。为降低腹腔镜下全子宫切除术的PW肿瘤细胞阳性率，要避免使用球囊式举宫器；严格操作流程，如先置入腹腔镜并立即夹闭输卵管、再收集腹水或PW、最后置入举宫器；并建议采用免疫组化和分子标记物等辅助方法鉴别PW的上皮细胞，提高诊断的敏感性和特异性。

2　腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性对预后的影响

腹腔镜下全子宫切除术使用举宫器是否增加PW肿瘤细胞阳性率尚无定论，探讨这一问题的关键目的在于了解PW肿瘤细胞阳性是否与早期内膜癌患者的预后相关，肿瘤细胞阳性的患者是否需要追加术后辅助治疗。

一直以来，PW肿瘤细胞阳性对子宫内膜癌的预后影响存在较大争议。子宫内膜癌的PW肿瘤细胞检查结果作为1988年手术病理分期中Ⅲa期，2009 NCCN指南中PW肿瘤细胞阳性也是术后辅助治疗的指征之一[16]。有学者认为早期子宫内膜癌PW肿瘤细胞阳性预后明显差于阴性，PW肿瘤细胞阳性是独立的影响预后的危险因素。一份307 例子宫内膜样腺癌的文献报道，病灶局限在宫腔的早期病例，PW肿瘤细胞阳性的5年生存率明显低于阴性(83% vs. 97%，P=0.011)，多因素分析后认为PW肿瘤细胞阳性及病理分级是独立危险因素；其中32例阳性患者，即使经过3个疗程以铂类为基础的化疗，预后仍较阴性差[17]。Garg Gunjai等[18]的一项14704例子宫内膜癌大样本研究结果显示，PW肿瘤细胞阳性率为 3.16%， 多因素分析发现PW肿瘤细胞阳性是影响预后的独立危险因素。另一份关于Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌肌层浸润深度与术后复发及预后关系的研究中，PW肿瘤细胞阳性的盆腔复发率为90%(19/21)，高于阴性者，且PW肿瘤细胞阴性的无瘤生存率及总生存率高，提示PW肿瘤细胞阳性是影响Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌复发和预后的独立因素[19]。

而其后来自多项大样本病例研究发现，PW肿瘤细胞阳性并不影响患者的预后，与腹腔转移或腹膜后淋巴结转移也不相关，因此新的2009年国际妇产科联盟(FIGO)分期标准[20]已不再将PW肿瘤细胞阳性作为增加分期的因素，但注明了如果腹水或PW中发现肿瘤细胞时应单独报告。李小毛等[21]研究显示：早期子宫内膜癌中PW肿瘤细胞阳性的复发率为阴性的2倍，阳性的远处复发率高于阴性，5年总生存率、无进展生存率低于阴性，提示在早期子宫内膜癌患者中PW肿瘤细胞阳性是不良预后因素。但在多因素校正混杂因素后显示，PW肿瘤细胞阳性对生存时间、无进展生存时间无显著性影响，PW肿瘤细胞阳性并不是子宫内膜癌的独立预后影响因素。Kodama等[22]研究发现PW肿瘤细胞阳性的患者并未因接受术后辅助化疗而改善其5年无瘤生存率和总生存率。Lim S等[12]研究中，对于早期子宫内膜癌腹腔镜子宫切除术的PW肿瘤细胞阳性的2例患者，术后并未给予辅助治疗，中位随访18个月，均未出现复发迹象。

尽管2009年FIGO子宫内膜癌分期已不再将腹水细胞学检查结果作为分期依据，更多的学者主张单纯PW肿瘤细胞阳性不影响预后，若不合并其他高危因素时不建议术后辅助治疗，但仍然需要全面的手术病理分期时继续行腹腔冲洗液或腹水的肿瘤细胞学检查，对于阳性的患者严密监测随访，警惕远处复发转移。

3　腹腔镜与阴道残端肿瘤复发

在实施腹腔镜下全子宫切除术时置入举宫器后，有时会出现宫腔内容物沿操纵杆流出，随内容物流出的破碎肿瘤组织是否会增加阴道残端肿瘤复发率？子宫离体后经阴道取出过程中的挤压或子宫过大分割子宫也会造成宫内物的溢出与暴露，是否也会增加阴道残端肿瘤复发的几率？

Yun-Hyun Cho等[23]对1997年1月至2006年4月手术病理分期为Ⅰ期和Ⅱ期的317例接受腹腔镜辅助下阴式子宫切除术或者经腹子宫切除术的子宫癌患者进行回顾性分析。腹腔镜手术188例、开腹161例中，两组患者手术分期、组织学分级、肿瘤大小、淋巴结移除数量等没有差异。4例阴道残端复发发生在腹腔镜组，但与开腹手术组相比，两组之间无病生存期及总生存时间无明显差别。Berlev IV等[24]回顾了2010年9月至2014年9月的513例子宫内膜癌腹腔镜手术患者的临床资料，其中304例患者(59.2%)行腹腔镜下全子宫及双附件切除术，209例患者(40.8%)行腹腔镜下全子宫与双附件及盆腔淋巴结切除术， 在随访期间有4例复发：3例患者在阴道残端发现了腺癌细胞，1例浆液性乳头状子宫内膜癌在术后第1年于腹部和骨盆发生了转移。昊逸等[25]报道了1例临床Ⅰ期子宫内膜鳞腺癌在术后第13个月发现阴道残端复发。

目前早期子宫内膜癌腹腔镜手术后阴道残端复发仅为个案报道，尚缺乏确切资料证明腹腔镜手术会增加阴道残端肿瘤复发率。但术前应全面评估子宫大小、临床分期、病理分型等，置入举宫杯后环扎宫颈避免宫内容溢出，避免子宫取出过程中分割子宫，以降低术后阴道断端复发的风险。

4　腹腔镜与穿刺孔种植转移

腹腔镜手术不同于开腹手术，需使用trocar经过腹壁穿刺口进行操作，腹腔镜术后腹部穿刺孔肿瘤种植或转移(port site metastases，PSM)陆续见有报道。PSM是腹腔镜术后早期、与腹膜转移无关的仅发生在腹壁上一个或多个穿刺孔瘢痕组织或切口区域的肿瘤复发[26]。子宫内膜癌的PSM是否会高于其他妇科恶性肿瘤？子宫内膜癌PSM发生的高危因素有哪些？

Döbrönte等[27]首次于1978年报道了PSM，妇科及外科恶性肿瘤的腹腔镜术后的PSM总发病率约1%～2%[28]。 Zivanovie O等[29]对1694例腹腔内恶性肿瘤行腹腔镜手术，术后20例出现PSM(1.18%)，PSM发生率子宫内膜癌为0.18%，宫颈癌为1.25%，卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌为1.96%，子宫内膜癌PSM发生率低于其他妇科恶性肿瘤。但Martínez A等[30]的资料显示妇科恶性肿瘤腹腔镜术后PSM发生率为0.4%，宫颈癌0.43%，内膜癌为0.33%，子宫内膜癌与宫颈癌PSM并无差别。

PSM有孤立性和非孤立性两种，孤立性PSM是指肿瘤仅穿刺孔复发无其他部位复发的证据，非孤立性PSM是指肿瘤在包括穿刺孔及其他部位同时复发。Palomba S等[31]报道了12例腹腔镜子宫内膜癌手术分期术后PSM，孤立性PSM 4例，其中3例为早期子宫内膜腺癌G2，1例ⅡB期G2；非孤立性PSM 8例，50%组织学分型差，60%高级别，组织分型差与分级高是非孤立PSM的高危因素。PSM高危因素是手术技术、器械的污染、烟囱效应、气腹对局部免疫反应的影响等。“烟囱效应”使CO2沿穿刺套管泄漏造成肿瘤细胞种植于穿刺孔，提高了手术器械带瘤率及穿刺孔转移率[32]。但Reymond MA等[33]发现在胸腔镜手术中并没有使用CO2，却有关于术后PSM的报道，认为CO2并不是PSM的主要原因。符淳等[34]也并没有发现与CO2有关的影响肿瘤细胞种植和转移的相关分子表达，支持了Reymond MA的观点。

近年来随着机器人腹腔镜越来越多的用于妇科恶性肿瘤，陆续出现了关于子宫内膜癌机器人腹腔镜分期术后PSM的报道。 Löonnerfors C等[35]报道475例中发现9例PSM(1.9%)，其中8例术中意外发现为局部晚期或有淋巴结转移，大于Ⅲ期、高风险组织学类型的子宫内膜癌发生PSM的风险明显增高，标本取出孔PSM发生率要高4倍。 Barraez D等[36]报道了438例患者接受了机器人腹腔镜子宫内膜癌分期手术，384例早期、54例晚期。4例PSM(0.9%)，其中2例为孤立性PSM，未发现PSM的危险因素。另有研究报道1例行机器人腹腔镜早期内膜癌分期手术因术中子宫穿孔术后发生PSM的病例，认为子宫穿孔可能增加PSM的风险[37]。

不伴有高危因素的早期子宫内膜癌的PSM发生率低于其他妇科恶性肿瘤，术者侧操作口的PSM发生率高于其他部位，组织类型差、病理级别高、子宫穿孔、肿瘤破碎、器械污染等均为造成PSM的高危因素。针对高危因素应采取一系列预防措施，腹腔镜监视下放置举宫器避免子宫穿孔，固定套管针尽量减少器械进出套管孔的次数，缓慢充、放气减少烟囱效应，淋巴结整块切除后即刻放入取物袋、监视下取出，手术结束前蒸馏水聚维酮碘液冲洗器械、穿刺器等均可减少PSM的发生。

5　结　语

对腹腔镜手术是否增加早期子宫内膜癌的扩散与种植风险一直存有争议。无论腹腔镜操作是否会增加PW肿瘤细胞阳性率或对预后有无影响，以及能否增加术后阴道残端肿瘤复发的风险，均应术前全面的评估临床分期、病理类型、病理分级，选择合适的举宫杯、严格操作流程、遵循无瘤原则，避免子宫腔内肿瘤细胞逆行经输卵管播散到腹腔和顺行扩散到阴道穹隆的可能。腹腔镜术后发生PSM是腹腔镜特有的并发症，但少见。选择无高危因素病人、改进手术技巧，减少肿瘤细胞污染器械与穿刺口的机会可减少PSM的发生。腹腔镜手术是一种有效的手术方式，并不会恶化早期子宫内膜癌患者的预后。

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Pay attention to early endometrial cancer and adverse prognostic factors associated with laparoscopic surgery

HAN Lu

(MaternityHospitalAffiliatedtoDalianMedicalUniversity,Dalian116033,China)

Laparoscopic surgery has become one of the treatment methods for early endometrial cancer. In order to reduce the positive rate of tumor cells in peritoneal lavage fluid, the operator should avoid the use of balloon type uterine manipulator, strict operating procedures, and improve the accuracy of diagnosis of tumor cells in peritoneal lavage fluid. Tumor cell positivity alone had no prognostic effect and adjuvant therapy should not be performed without other risk factors. But it is needed to be associated with comprehensive pathological report and peritoneal lavage fluid result. If a positive result with tumor cells is obtained, close monitoring of follow-up is required. It is lack of exact data showing that laparoscopic surgery can increase the vaginal stump recurrence rate. But a comprehensive assessment of the size of the uterus before surgery and clinical staging need to be performed. Uterine content overflow should be avoided during surgery to reduce the risk of vaginal stump recurrence. Tumor implantation at the puncture site for early endometrial cancer has lower incidence than other gynecologic malignant tumors, occurs more frequently at the operator site and are pathologically poorly differentiated and high grade. Uterine perforation during operation is a risk factor for tumor implantation at the puncture site. Obey of non-tumor operation principle can reduce the occurrence of tumor implantation or port site metastases.

endometrial neoplasms; laparoscopy; prognostic factors

大连市科技计划项目(2014E14SF160)

韩 璐(1963-)，女，辽宁大连人，主任医师，硕士生导师。研究方向：妇科肿瘤的微创诊治。E-mail:13940801858@163.com

��述评

10.11724/jdmu.2016.05.01

R737.33

A

1671-7295(2016)05-0417-05

2016-04-24；

2016-04-30)