DILI临床研究和实践面临的挑战

茅益民



DILI临床研究和实践面临的挑战

茅益民

200001上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所

美国食品与药物管理局(FDA)第16届药物性肝损伤(DILI)专题研讨会于2015年3月23至24日在美国华盛顿马里兰大学顺利召开，今年的主题为“如何在临床试验中检测、评估药物导致的肝损伤和肝功能不全，并付诸实践”。包括中国专家在内的全球数百名学术机构专家、FDA审评官员及来自制药企业的新药研发人员聚焦近年DILI领域的研究热点和难点，展开了充分、热烈的讨论。

一、肝细胞适应和再激发

药物再激发后肝损伤迅速再现，去激发后肝损伤逐渐恢复，是临床上诊断DILI的重要依据之一。本次会议的第一个议题，即从正、反两方面讨论并阐述再激发后可能引发的巨大临床风险，甚至是致命的不良临床结局。在回顾近期临床试验中发生的再激发阳性的患者中，很多是由于免疫介导的超敏反应所致。尽管对某些患者可能是救命的治疗方案，再激发阳性也有助于确立DILI诊断，但鉴于再激发可能导致潜在的巨大风险，FDA建议无论是在临床试验还是在临床实践中，原则上应尽可能避免。对于确需再激发的患者，应仔细评估系统性的获益和风险，包括治疗中是否观察到患者疗效上的获益、是否有其他变更治疗方案、去激发后肝损伤是否恢复、与药物安全相关的人类白细胞抗原(HLA)生物标记和过敏反应史、是否对患者治疗中可能出现的获益和风险进行知情同意等。

肝脏在受到外界病因(包括药物)作用后的适应性反应，是近年关注的热点，尤其是在DILI领域。损伤因素和适应性反应之间的平衡或失衡，是导致肝细胞死亡或存活的关键。既往研究更多集中在探讨肝损伤的机制，但对于适应性反应的机制，则研究较少。本次会议中，前美国肝病学会主席Neil Kaplowitz教授专门作了“肝细胞对化学损伤的适应性机制”的专题报告。其团队中的Lily Dara教授也介绍了肝细胞适应性反应机制中的一些最新研究数据，指出肝细胞受死亡受体激发后既可导致细胞死亡、凋亡，也可使细胞适应而最终存活；(对乙酰氨基酚)APAP导致的急性DILI，是受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)参与的导致线粒体膜通透性改变(MPT)的调节性坏死形式，而非坏死凋亡形式，原因是大鼠肝细胞中并不表达RIPK3。这些机制的研究，对更全面、深入了解DILI的发生、进展和预后，具有重要的意义。

二、慢性肝病中DILI的识别和处理

由于至今尚缺乏DILI诊断的特异性生物标志物，因此，无论在临床试验和临床实践中，在有慢性肝病背景患者中，仔细甄别可能的DILI，建立诊断，都是极具挑战性的问题。由于在美国慢性丙型肝炎(CHC)是重要的肝脏疾病，针对CHC的新药研发非常活跃，大量的临床试验已经或正在开展，而且直接抗病毒药物(DAA)治疗中报道的潜在肝脏毒性风险，使得在CHC抗病毒治疗的新药临床试验中DILI的识别、评价显得尤为重要。NASH作为目前全球范围内最主要的肝脏疾病，除了针对NASH和NASH相关肝硬化的新药临床试验外，事实上，在肥胖、糖尿病、高脂血症等的药物临床试验中，也不乏潜在的NASH人群，在NASH人群中如何识别、评价潜在的DILI也成为一个突出的问题。因此，针对CHC、NASH这2个特殊人群中DILI的筛查策略，以及慢性肝病临床试验中基线和治疗中的评估方法，如MELD/CTP的价值等，本届年会设立了专门的议题进行讨论。在针对此类人群中生化指标异常的认定、与基线相比生化指标异常的幅度、肝脏并发症的出现等问题，到底是归因于原有疾病进展还是药物导致，尽管尚未达成统一的共识，但这样的讨论也为在慢性肝病中DILI的识别和处理，提出了框架性的指导方向，这些均有待进一步研究的更多数据支撑，以最终提出科学、规范的标准。

三、单克隆抗体导致的免疫介导的DILI

大量治疗自身免疫性疾病的单克隆抗体和相应生物制剂以及针对肿瘤的免疫治疗等，在有效治疗原发疾病的同时，其导致的不良反应，尤其是DILI，也屡见报道。针对这一问题，在本届年会上同样进行了专门的讨论和回顾。如TNF拮抗剂，可导致所有类型DILI，通常以伴随自身免疫现象的肝细胞损伤型为主，潜伏期长短不一，短者使用1剂后出现肝损伤，长者156周后才出现，中位数潜伏期为16～18周。此类药物中，Infliximab发生肝损伤的风险最高。应用此类药物一旦发生肝损伤，应及时停用，并且不建议进行再激发。当换用其它TNF拮抗剂时，应密切观察。对特异质型肝损伤而言，多数是免疫介导的损伤，如果机体对损伤出现适应，通常伴随免疫耐受的机制。除患者的遗传易感性是肝损伤风险增高的重要因素外，其它因素，如患者的免疫状态，可能也是重要的因素。尽管，免疫反应和DILI的关联是近年关注的热点，但迄今仍有很多问题未被阐明，需要更多的针对性研究以帮助更好的认知。

四、新的研究热点

本届年会的最后部分，对一些近年来新的研究热点进行了讨论。如eDISH的长期应用价值以及是否也可作为DILI的一种生物标记；围绕DILI新型生物标记HMGB1的最新研究结果及讨论；婴幼儿肝病患者胃肠外营养和DILI问题；药物诱导的脂毒性模型；用于毒性和疗效检测的3D、4细胞型、微流体人肝脏模型的开发和应用等。

总之，本届年会中讨论的DILI热点和难点问题，无论对于新药研发中的临床试验，还是对于临床实践，都具有重要的意义。但应该清楚地意识到，DILI领域目前未解决的问题还很多，一些新的研究进展离临床真正的转化尚有距离。

(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2016-04-08)

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