肝细胞适应及再次给药可能的危险性

刘鸿凌　赖荣陶　温晓玉



肝细胞适应及再次给药可能的危险性

刘鸿凌赖荣陶温晓玉

100039解放军第三○二医院(刘鸿凌)；上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科(赖荣陶)；吉林医科大学附属一院肝胆胰内科(温晓玉)

一、重视药物再激发反应

近年来，新药研发及临床有效运用为许多难治疾病患者带来曙光，然而随之而来的药物不良反应，尤其是药物再激发反应常导致治疗中断、甚至严重后果。如何认识再激发反应危险、识别中止治疗时机、权衡患者利益/风险等面临巨大挑战。与初始肝损伤相比，药物再激发所致的肝损伤更为迅速，常伴黄疸(64%)及超敏反应的临床特征(39%)，大部分患者需要住院治疗(52%)。药物再激发可无临床症状，也可致命。一项前瞻性研究显示， DILI中可疑药物再激发与13%患者死亡率相关。再激发DILI需与慢性肝损伤(17%)、中毒性表皮坏死松解征和自身免疫性肝炎等鉴别。因此应尽可能避免药物再激发，仅在利益明显大于风险时才考虑运用。

需要建立包括生化、超敏反应特征、基因组学等的标准化临床预警机制，以进行利益/风险评估，保证临床用药的有效性和安全性。人为的药物再激发必须满足包括伦理委员会/审查委员会在内的机构有充足的解释理由，并能作为实践指南基础的前提。药物再激发可导致严重，甚至致死性的肝损伤。目前在新药准入中，可得到的信息仍然较少，具体准入信息可在FDA网站获得。异烟肼临床应用经验表明异烟肼在结核病治疗的安全性，无须每月监测血清ALT，如果出现乏力、恶心、纳差、黄疸等症状，应密切随访，评估损伤程度。如出现严重肝毒性，必须停药。FDA新药上市前的肝脏安全性指南指出：当药物再激发反应发生，且ALT水平显著升高(>5倍ULN)时建议停用该药物。停药前需要认真分析以下方面：患者是否从该药物中获益，是否有替代药物；是否有数据表明该药物确实有潜在的严重肝损伤可能。因此在新药临床试验中，密切评估、综合判断、权衡利弊尤为重要。

二、药物特征和宿主因素的相关作用

DILI发病机制包括氧应激蓄积、反应性代谢产物、蛋白加合物免疫损伤、炎症、细胞适应及再生障碍、转运蛋白或药物代谢酶遗传多态性、线粒体功能障碍以及ATP能量消耗所致的凋亡、坏死性凋亡或坏死。DILI的发生和表现可能由药物和宿主共同作用所致。药物因素包括理化特性、药理特性、毒理因素。宿主因素包括遗传变异、性别、年龄、种族、性激素水平、合并疾病、联合用药及免疫状态等。基因组学等最新发现，机体针对药物性损伤刺激引起的免疫和炎症反应，在DILI的发病中发挥显著作用，很大程度上决定个体敏感性和发生严重DILI的可能性。某些药物明确可诱导特异性T细胞反应，可能与其免疫表型与药物相互作用、发生DILI风险高有关。组织损伤与修复平衡也与DILI预后密切相关。

三、肝细胞对化学损伤适应的机制

(一)细胞应激适应性改变在DILI易感性方面的作用药物引起的细胞初始应激可促进细胞死亡和/或增加其对先天性或获得性免疫系统毒性作用的易感性。药物可通过促进ROS产生、化学修饰蛋白，诱导细胞应激。针对不同应激，可产生许多适应反应，从而降低毒性，提高生存机会。NRF2(调控抗氧化基因的转录因子)可调控机体药物代谢、线粒体损伤和炎症细胞产生的ROS。内质网应激是共价结合通用伴随物，引发适应反应，并向细胞核发出信号，产生保护内质网的伴侣蛋白。其他适应性反应包括蛋白质合成被暂时抑制，选择性mRNA被降解，以抑制超量外来蛋白。细胞器应激和ROS激活多种信号传导激酶，从而增加毒性或激活防御因子，程序性死亡也可被上述适应性反应减轻。对于细胞应激的遗传和环境改变的适应性反应，药物直接毒性和特异质性均为重要因素。应激减弱和危险信号减少，共同刺激获得性免疫，产生临床适应，增加肝细胞对免疫介导毒性作用的适应性，从而最大程度减少损伤。

(二)DILI适应性反应表现的动物实验研究适应性免疫反应的临床特征通常有发热、皮疹和/或肝嗜酸性粒细胞浸润；肝脏病变包含单核细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润。毒性可见于1种以上药物；易感患者循环内可存在针对药物或自身蛋白加合物的抗体；易感患者循环内存在药物代谢产物或药物特异性T细胞，DILI导致的适应性免疫应答与HLA相关。随着研究进展，在氟烷诱导肝损伤的豚鼠模型也发现氟烷蛋白质加合物释放入血，既可诱导特异性体液免疫也可诱导T细胞应答，进一步证实了肝脏的耐受性。

有学者认为，肝细胞微环境处于“稳态”而化学物质等可造成不可逆的损伤，肝脏可通过再生而保持稳态。当发生不可逆损伤时，则导致适应失败、细胞死亡。肝脏微环境包含一个广泛耐受性的先天性免疫系统，如免疫耐受被打破，则肝细胞就会成为免疫细胞的靶细胞。所有坏死性凋亡细胞均表达RIPK3，Caspase8抑制剂也非常必要。关于坏死性凋亡的小鼠动物实验证实，经死亡受体触发，肝细胞可表现为凋亡或适应而存活；APAP所引发的急性DILI是一种受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)相关、可导致线粒体膜通透性改变(MPT)的调节性坏死形式而非坏死性凋亡。鼠肝细胞不表达RIPK3就不发生APAP诱导DILI的坏死性凋亡。

(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2016-04-08)

本次会议对药物性肝损伤(DILI)中肝细胞适应现象、机制、再次用药危险性等高度重视，并由多位专家发表了专题报告。