肝衰竭合并真菌感染相关因素分析

白满灵　陈青锋

肝衰竭合并真菌感染相关因素分析

白满灵陈青锋

肝衰竭发病机制复杂，目前临床尚缺乏有效的内科治疗手段，当合并真菌感染后与原有肝衰竭形成叠加作用，导致原发病加重。本文通过探讨肝衰竭患者合并真菌感染的机制与高危因素，为该类患者的治疗与预防工作提供理论依据。肝衰竭患者合并真菌感染的危险因素众多且临床特征无特异性。临床工作人员应尽可能避免高危因素的发生，合理使用抗生素，不用或慎用激素，减少侵袭性操作，了解高危因素后及时发现真菌感染，做好预防性治疗，经验性治疗，抢先治疗及目标性治疗，以降低医院感染发生率。

肝衰竭；真菌感染；相关因素

肝衰竭是机体在各种致病因素共同作用下，肝细胞在短期内大量坏死所致肝功能急剧衰竭的一类临床综合征。在我国90%以上的肝衰竭是在慢性肝脏疾病基础之上发生的，其中85%以上是由于感染乙型病毒所引起［1］。肝功能衰竭患者免疫功能低下，易继发各种病毒微生物感染，各种感染尤其全身感染可引起全身毒血症和炎性反应综合征，加上肝衰竭损伤，使患者病情恶化甚至死亡［2］。感染导致肝衰竭患者发生死亡的风险是非感染患者的3.69倍［3］。所以在肝衰竭患者的救治中，预防感染的发生并尽早发现感染的发生是临床工作中面临的重大问题。掌握肝衰竭发生真菌感染的机制，认识到易发生感染的高危人群，重点关注此类病人，做到早发现，早治疗。真菌属于条件致病菌，在机体免疫功能低下时就会发病，加重原有病情，因此预防和积极治疗真菌感染成为改善预后的重要手段之一。相关文献报道，肝衰竭患者合并感染组（包括细菌、真菌感染）死亡病例高于非感染组，尤其合并真菌感染者，因此临床医师应高度重视肝衰竭患者合并真菌感染可能导致病情加重的风险，采取积极有效预防治疗措施，有效降低患者死亡率［4］。

作者单位：730000甘肃 兰州，兰州大学第一医院检验科（白满灵、陈青锋）；733000甘肃 武威，武威市人民医院肝病科（白满灵）

1　肝衰竭患者发生真菌感染的机制

1.1肠道菌群失衡肝衰竭患者消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳明显下降，部分患者肠道蠕动减慢，合并有便秘、腹胀等，此时易发生肠道菌群失衡，正常菌群减少，致病菌增多。当肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢产物通过细菌移位途径大量进入肠外器官（包括血液），过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致全身炎症反应综合征甚至多器官功能衰竭，造成肝细胞大量凋亡、坏死，病情加重。肝衰竭患者机体免疫力减退，中性粒细胞功能异常，血清补体、调理素、纤维蛋白等低下，清除肠道源性微生物、内毒素等有害物质功能下降，当合并内毒素血症，发生肠道菌群失衡、肠道细菌移位、肠道屏障功能不全时，肠杆菌科细菌、真菌过度生长等使肝衰竭继发感染，常可发生腹腔感染甚至脓毒血症等又可加重肠道微生态的失衡，引起真菌大量繁殖，加重了肝脏的损伤，形成恶性循环［5，6］。

1.2免疫损伤，免疫功能低下肝衰竭的发生既与体液免疫相关，又与细胞免疫相关，其中以细胞毒性T淋巴细胞（CTL）为核心的细胞免疫在清除细胞内病毒方面起关键作用，同时也是介导感染HBV的肝细胞凋亡或坏死的主要因素。慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭常合并肝硬化，而肝硬化失代偿期患者多伴有脾功能亢进、白细胞下降，机体免疫功能下降，易继发侵袭性肺曲霉菌病（IPA）等各种感染，感染又使患者病情恶化，形成恶性循环，最终导致患者死亡。真菌常见感染部位为腹膜及呼吸系统，而呼吸系统以曲霉菌感染多见，曲霉菌是一种致病力极强的真菌，可造成气管和深部肺组织的损伤、坏死，引起气管粘膜炎症反应和肺部炎性肉芽肿，严重的可以侵犯血管形成血栓和菌栓，导致肺梗死的发生，也可血行播散至脑、皮肤、心脏等处引起深部位曲霉菌感染［2］。

1.3毒素因素在正常情况下，肠道菌群平衡，完整的肠道屏障可防止内毒素移位，但肝衰竭肠道内细菌过度增殖、易位，产生大量内毒素，所以内毒素血症不但与革兰氏阴性菌感染有关，更重要的是与肠源性内毒素大量移位而肝脏不能灭活。肝衰竭患者由于库普弗细胞数量减少和功能下降，吞噬内毒素能力削弱，以及血浆中灭活内毒素的物质减少，不能有效清除内毒素，来自门静脉的大量内毒素未经解毒而直接溢入体循环。内毒素对肝脏的损伤是多方面的，当其入血液后会导致肝细胞缺血、缺氧、坏死，肝脏炎性坏死进一步加重；内毒素也可直接或通过激活库普弗细胞释放的化学介质引起肝细胞坏死，还可激活肝内外单核-吞噬细胞释放大量炎性细胞因子，引起肝窦内皮损伤、血栓形成和肝内微循环障碍，从而进一步促进并加重肝损害，导致肝衰竭［7，8］。当发生内毒素血症时，可引起中性粒细胞的吞噬功能缺陷，中性粒细胞失去正常的抗菌能力，使得并发感染的几率大大增加，易发生菌血症、甚至脓毒血症以及真菌等感染。

1.4营养不良肝脏是人体重要的合成和代谢器官，参与或主要参与糖的分解、贮存，以及蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢。各种肝脏疾病对肝功能损害程度不同，但均可引起机体代谢能力及碳水化合物、蛋白质、脂肪等营养物质异常代谢，特别是肝衰竭患者，其肝功能严重损伤，发生营养风险的几率也成倍增加。肝衰竭的患者肝脏的能量消耗比健康时增加1.2-1.3倍，并出现蛋白质合成障碍，糖原储备能力下降［9］。各类慢性肝病患者均存在不同程度的肝脏微循环障碍，血液进出肝脏受阻，胃肠道吸收的营养成分难以进入肝脏，无法保证对肝细胞的营养供应；代谢废物滞留于肝脏，导致肝细胞损伤加重，从而加快肝病进展［7］。肝衰竭患者胃肠蠕动减慢，进食减少，且此类患者易合并肝性脑病，当合并肝性脑病时需要限制蛋白的摄入，摄入减少合并合成障碍使患者营养不足，肝细胞再生能力较弱，肝衰竭进一步加重，导致感染发生。

综上所述，肝衰竭患者由于多种因素的影响，易引起真菌感染。同时，真菌感染又促使细胞因子级联反应，加重肝细胞坏死和凋亡，且由于患者自身免疫系统受损，对感染的控制会更加困难，从而形成恶性循环，使病情进展加快［10］。

2　肝衰竭合并真菌感染的高危因素

2.1肝衰竭的类型各类肝衰竭中急性肝衰竭患者感染率最低，但也高达63.8%，感染部位主要发生在呼吸道，亚急性、慢加急性肝衰竭患者感染率会更高，后者主要发生腹腔感染，虽然深部真菌感染的比率不高，仅有3.7%，但局部真菌感染的比例高达24.88%，提示肝衰竭患者易发生真菌感染，尤其是念珠菌感染［11］。同时与肝衰竭的分期亦相关，凝血酶原活动度降低可增加肝衰竭医院感染患者死亡风险［12］。所以晚期及合并腹水或肝性脑病的患者更易发生真菌感染。

2.2抗生素及激素的应用肝衰竭患者常并发细菌感染，其中以大肠埃希菌、克雷伯菌为最常见，其感染率高，且可同时发生多种不同致病菌的混合感染以及连续多次重复感染，所以抗菌素的应用机会大大增加。临床常用抗菌药有三代头孢，喹诺酮类使用也比较广泛。由于临床用药的不规范，可能存在各种不合理用药，尤其是无适应证联合用药及长时间用药，增加了真菌感染发生的风险。某些抗生素杀灭了肠道正常菌群，可以直接刺激念珠菌生长，致肠道黏膜损伤而发生抗生素相关性真菌感染。所以我们要严格掌握适应证，重视病原体的培养和药敏试验，合理使用抗生素，预防真菌感染［9，13］。在人工肝血浆置换过程中或输血浆时为预防血浆发生过敏，临床会使用小剂量地塞米松，为促进黄疸的消退，临床中很多患者也使用了糖皮质激素。激素会明显抑制细胞及体液免疫，使机体免疫力下降，菌群失调，易引起霉菌感染。真菌感染与抗生素以及糖皮质激素的使用时间和剂量有关，二者均可造成机体微生态失衡、条件致病菌生长、真菌大量繁殖、引起二重感染。

2.3侵入性操作住院患者常见的侵入性操作有静脉输液、胸腔穿刺术、腹腔穿刺术、锁骨下静脉插管、留置导尿、人工肝等。所以预防院内感染操作、护理起着重要作用，各种侵袭性治疗及操作均能破坏集体的防御机制而为病原菌开放了门户，由于不熟练的操作及无菌观念不强会极大增加院内感染的危险性，因此在任何有创性操作前一定要坚持无菌原则，查看患者前后洗手，还要做到定时消毒病房，加强隔离，注意空气流通，最大限度减少外来感染因素。

2.4忽略口腔护理肝衰竭患者由于进食种类的限制以及进食量减少，口腔本身的清洁作用及抵抗感染的能力减弱，加之肝衰竭患者肝功能严重受损，代谢、解毒功能极度低下，口咽部的定植真菌会向下呼吸道迁移，从而引起肺部真菌感染［14］。肝衰竭治疗过程中主要关注了肝功能、血凝及患者的消化道症状，而忽略了护理工作，尤其是口腔护理，口腔护理也可以有效预防真菌感染。首先必须让患者了解保持口腔清洁是预防口腔真菌感染的重要措施，使患者养成自觉进行口腔清洁的习惯。口腔真菌在酸性环境中真菌易于生长，为有效预防口腔定植真菌向下呼吸道移位，对肝衰竭患者应常规使用3%碳酸氢钠漱口水进行规范的口腔护理，于每次进食后及睡前漱口，使口腔处在碱性环境中，破坏真菌的生存环境，且可以减少食物残渣在口腔内停留；饭前用生理盐水漱口，可以清洁口腔，减少口腔异味，增进食欲。如能对真菌感染做的早预防、早发现、早处理，缩短患者住院时间，减轻患者痛苦。同时应注意饮食的合理搭配，进食清淡易消化的食物，富含维生素的蔬菜水果，避免进食剩余饭菜，食物应适温，避免过烫食物引起口腔溃疡诱发感染。

综上所述，了解肝衰竭合并真菌感染的机制、感染途径及可能出现的病情加重风险，尽可能避免高危因素的发生，同时了解高危因素后及时发现真菌感染并及时治疗。作为预防性措施，肝衰竭患者应重视肠道微生态失衡，使用调节肠道微生态制剂。由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗，经验性治疗，抢先治疗及目标治疗。对有高危因素的患者加强监测，包括肝脏CT，痰真菌培养及真菌抗原检测等，如发现阳性结果应及早抗真菌治疗［15］。

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1004-2725（2016）03-0181-03

陈青锋，E-mail:cqf0025@163.com