脂联素与恶性肿瘤相关性研究进展

宋薇　陈爱荣

·综述·

脂联素与恶性肿瘤相关性研究进展

宋薇陈爱荣

脂联素是由脂肪细胞分泌的细胞因子，具有抗肿瘤、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用，与多种肥胖相关的恶性肿瘤的发生发展及预后密切相关。脂联素通过对多个信号转导通路的调节来实现其生物学功能，脂联素抗肿瘤的临床研究早已广泛开展，但其抗肿瘤机制仍不完全明了。本文综述了脂联素的结构、基因多态性、与多种恶性肿瘤的关系及新近的临床研究进展。

脂联素；脂联素受体；肿瘤；脂肪细胞因子

脂联素是由脂肪细胞特异性分泌的细胞因子，具有多种生物活性，从减轻胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、保护心脑血管，到抗炎、抗肿瘤作用，脂联素已成为当前的研究焦点。随着环境污染、饮食结构、生活习惯、生活方式的改变，肿瘤的发病率逐年提高，是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病，脂联素与恶性肿瘤的关系也成为热点。本文综述了脂联素的结构、基因多态性、对多种信号通路的调节、与多种肿瘤的关系及相关临床研究进展。

1　脂联素的结构、功能与基因多态性

1.1脂联素的结构与功能脂肪组织不仅是能量储藏器官，还是重要的内分泌器官，随着脂联素的发现，代谢性疾病与多种肿瘤疾病的内在病理生理机制也逐渐被揭示。

脂联素由ADIPOQ基因所编码，位于3q27，可分为4个结构域。从其N端起，分别为分泌信号序列、高度变异的特异序列、胶原重复序列及球状结构域。有活性的脂联素分为30kDa的全长脂联素（未经蛋白水解）和15kDa的球形脂联素（经过蛋白水解），均为低聚状态［1-4］。全长脂联素存在三种主要的聚合状态：三聚体、六聚体、高分量形式，球形脂联素主要以三聚体形式存在［5］。全长脂联素和球形脂联素具有不同的生物学功能，高分子量形式的脂联素还是动脉粥样硬化的预测因子［6］。

脂联素强大的功能与其微观构象的变幻息息相关，在电子显微镜下观察小鼠C39A的重组脂联素三聚体、六聚体的3D结构，可以看到三聚体胶原状结构域延伸形成了高分子量复合物，高分子量复合物又形成扇形和花束形两部分，脂联素胶状结构域一部分伸展至90度，形成致密团，另一部分则形成圆柱状结构，氮端基团形成椭圆形团块，三聚体碳端的构型变化则可使不同的靶配体聚集并与球形脂联素结合，从而活化细胞信号通路，使脂联素各种生物学效应得以发挥［7］。

作者单位：730000甘肃 兰州，兰州大学第二临床医学院（宋薇）；
730030甘肃 兰州，兰州大学第二医院糖尿病一科（陈爱荣）

1.2脂联素的基因多态性脂联素存在多种基因型，其单核苷酸多态性主要有 rs266729，rs822395，rs822396，rs1501299和rs2241766，对单一及多个单核苷酸多态性的分析可发现，不同的基因型与不同的癌症发病风险密切相关；其中基因型rs12733285，rs7539452，rs266729，rs822395，rs822396和rs1501299与前列腺癌显著相关［8］；基因型rs266729和rs1501299则与结肠癌［9］和乳腺癌［10］风险相关。

2　脂联素重要的信号转导通路及相关调节因子

脂联素受体存在2种亚型即脂联素受体1和脂联素受体2，人体多种组织及多类肿瘤均可表达两种受体［1］。脂联素通过受体介导，调节AMPK、p38、N-kB等信号转导通路的级联反应，从而发挥胞内效应。

2.1脂联素对泛素特异性蛋白酶2（USP-2）的调节

脂肪组织分泌的脂联素和瘦素可引起细胞周期停滞或进展，尤其是在癌细胞中，USP-2（泛素特异性蛋白酶-2）是去泛素化酶（酶蛋白和泛素解离的酶），可以损害蛋白酶体诱导的cyclin D1（细胞周期蛋白D1）的降解，是关键的细胞周期调节因子。USP-2的过表达或沉默可通过脂联素来影响细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表达和周期的进展或停滞。在人类肝癌和乳腺癌中，通过增加球形脂联素的水平可降低USP-2的表达，故脂联素通过调节USP-2的表达在细胞周期调节中发挥关键作用［11］。

2.2脂联素与瘦素脂联素是潜在的瘦素抑制剂，通过抑制瘦素信号轴：extracellular signal-regulated kinase（细胞外信号调节激酶ERK）and Akt（蛋白激酶）来抑制瘦素诱导的集落生成和非锚定生长；乳腺癌细胞通过脂联素预处理后瘦素信号轴即被抑制；脂联素还可增加瘦素生理性信号通路抑制剂PTP1B（蛋白络氨酸磷酸酶protein tyrosine phosphatase 1B）的活化和表达，阻断PTP1B便抑制了脂联素对乳腺癌细胞增殖的抑制作用［12］。

2.3脂联素与JNK和STAT3脂联素通过活化JNK（原癌基因c-Jun氨基末端激酶c-Jun NH2-terminal Kinase），STAT3（抑制信号转导体和转录活化体Signal transducer and activator of transcription）来发挥不同的生物效应，在前列腺癌细胞DU145、PC-3、LNCaPFGC和肝癌细胞HepG2中，全长和球形脂联素均可激活JNK通路，而在前列腺癌细胞DU145、肝癌细胞HepG2中全长脂联素和球形脂联素则较大幅度的抑制STAT3通路活化，JNK和STAT3是脂联素抗癌的病理生理机制中共同的信号通路［13］。

3　脂联素与多种肿瘤的相关性研究

3.1脂联素与乳腺癌对乳腺癌来说，改善肥胖和胰岛素抵抗可降低乳腺癌发病率。在2005-2006年德国雷根斯堡进行的一项针对乳腺癌患者的研究［14］中，分析了瘤内脂联素受体表达与胰岛素抵抗的关系，结果显示胰岛素的表达与脂联素受体1有强相关性，与脂联素受体2无关，脂联素受体2的表达与乳腺癌血管和淋巴的侵袭性相关，因此认为两种受体在乳腺癌中作用不同。美国约翰霍普金斯大学的拉托尼娅等［12］通过腺病毒介导将脂联素导入裸鼠乳腺癌细胞中，结果显示脂联素阻止了癌细胞在裸鼠中的发生、发展，降低了乳腺癌的转移和侵袭。从而提供了通过增加脂联素水平来治疗肥胖、高瘦素血症特征的乳腺癌的可行性依据。

3.2脂联素与结肠癌脂联素缺乏导致炎症乃至肿瘤发生的观点已被广泛认同。溃疡性结肠炎相关结肠癌的发生，目前多认为与炎症引起的反复上皮细胞损害有关。美国南卡罗来纳大学的萨克塞纳及亚历山大等［15］通过对KO（脂联素敲除）小鼠和野生型C57B1/6（WT）小鼠的研究表明，KO小鼠对经右旋糖酐硫酸酯钠诱导的结肠炎的自我保护明显弱于野生型小鼠，炎症反应更严重，后期发生肿瘤的数量、面积更大。此结果得到了免疫组化、蛋白质组学试验的印证，展示了脂联素在基因表达水平的调控功能。日本东京大学的武田健辅等［16］进行的动物实验证实，外源性脂联素干预后小鼠腺瘤息肉的数量显著降低。因为家族性肠息肉病是公认的直结肠癌的癌前病变，所以增加脂联素水平有望成为直结肠癌癌变早期的有效治疗手段。传统结论认为全长脂联素在癌组织较癌旁组织降低，挪威的卡特娅等［17］进行的多个体内外研究却发现癌组织的球形脂联素水平是癌旁的1.7倍，全长脂联素总量下降为癌旁组织的60%，球形脂联素/全长脂联素比值在癌组织中明显增高，但脂联素mRNA表达总量在癌组织中增高，这可能由于癌组织中产生的全长脂联素经水解后产生球形脂联素的比率大于癌旁组织；但上述研究最终未发现直结肠癌Dukes分期与脂联素表达存在相关性，肿瘤大小、分化分期与脂联素表达也均无相关性。

不同于上述结论的是近期一项病例对照研究［18］的结果表明血清脂联素水平与结肠癌风险、肿瘤分级呈负相关；脂联素的两种受体在结肠肿瘤组织中的表达强于结肠正常组织，脂联素受体1与淋巴结的分期负相关，脂联素受体2的表达与肿瘤、淋巴结、转移正相关。

3.3脂联素与子宫内膜癌伊朗的苏海拉和玛利亚姆等［19］评估了子宫内膜癌患者脂联素基因的单核苷酸多态性，分析结果认为脂联素等位基因增加的频率与子宫内膜癌风险降低的程度相关；在脂联素基因单核苷酸多态性研究中，多为外显子T转变为G及非编码区G转变为C，发生这两种转变后，肿瘤随之发生。对绝经后女性进行的病例对照研究［20］显示血清瘦素、瘦素/脂联素（L/A）在子宫内膜癌病例中的值明显高于对照中，而病例组脂联素水平明显较低，最终证明L/A比值增高与子宫内膜癌风险增加有关，且L/A比值是子宫内膜癌发病的独立危险因素。

我们或许可以通过脂联素基因的检测辅助预测子宫内膜癌的发病风险并进一步通过基因干预达到治疗或抑制癌症的目的。

3.4脂联素与食管癌瘦素通过活化蛋白络氨酸磷酸酶1B（PTP1B）介导食管癌的发生发展，而脂联素通过脂联素受体-1抑制这一过程，脂联素同时提高PTP1B的量和活性；通过对食管癌4个细胞株（OE33，OE19，BIC-1和FLO）的研究发现4个细胞株均表达两种脂联素受体亚型，但球形脂联素主要通过脂联素受体1抑制瘦素刺激的食管癌细胞增殖，对裸鼠的体内试验也得出同样的结论［21］。

3.5脂联素与胃癌近年来脂联素与胃癌的关系研究也较深入。有体外研究显示脂联素受体1和受体2均可在胃癌细胞MKN45、NUGC3和NUGC4中表达，当脂联素以10μg/ml的浓度干预时，在MKN45和NUGC3细胞系中开始出现抗恶性细胞增生作用，最终分析得出组织脂联素受体-1表达阳性与淋巴结转移和腹膜播散呈负相关。脂联素受体-2的表达仅与组织病理类型相关［22］。这与很多研究得出的脂联素受体-1的表达与胃癌较好的预后密切相关的结论不谋而合。

3.6脂联素与白血病对慢性粒细胞白血病的研究发现脂联素受体1的表达在细胞株Meg-01中高于K562，而脂联素受体2的表达则无差别；在慢粒病人中，脂联素受体1的表达增加，而脂联素受体2的表达降低［23］。这说明脂联素可能参与了慢性粒细胞白血病的病理生理过程，不同受体亚型在慢粒的发病发展中发挥了不同的功能。

3.7脂联素与肾癌通过对42个肾癌患者手术前后的对比研究发现肿瘤直径大于等于4cm时患者血清脂联素水平非常低，血清脂联素水平与肿瘤大小呈负相关，在转移和非转移病人中，中位脂联素水平分别为4.08mg/ml和7.4mg/ml，结论是低血清脂联素水平与肾脏透明细胞癌肿瘤大小和转移相关，与癌侵袭性正相关［24］。或许脂联素也可作为肾癌的生物学指标。

4　脂联素应用与临床治疗的研究进展

脂联素有多种生物学活性，生产类似脂联素的短肽分子模拟脂联素行为，可应用于临床发挥抗癌作用。拉斯洛、伊娃等［25］合成的ADP355分子，可激动两种受体而发挥作用，在一些脂联素受体表达阳性的癌细胞株中，在10ng-10μg（超过了50mg/dl球形脂联素的效果）范围内，ADP355以剂量依赖性方式限制细胞增殖，体内试验表明，连续28天腹腔内注射1mg/（kg·d）的ADP355，对小鼠的原位乳腺癌异种移植可达到30%的抑制，该短肽分子在小鼠血清内显示了极好的稳定性，而其治疗剂量下，毒性反应微乎其微。

目前尚无大规模应用于临床的脂联素抗癌治疗，也是因为我们对脂联素的结构功能关系尚不完全了解，而将脂联素转化为可生产的药物亦存在很大困难，脂联素分子的模拟物ADP355分子无疑是一大突破。

5　脂联素的研究前景

脂联素受体广泛分布于体内多个器官和组织，其信号传导通路多而复杂，目前研究多涉及通过测定脂联素水平来预测动脉粥样硬化、糖尿病及筛查与肥胖相关的早期癌变等。脂联素受体可作为抗肿瘤靶分子，或脂联素本身及脂联素类似物可能成为一种新的抗癌剂，我们期待多领域、多途径结合，比如与干细胞技术、转基因技术的结合从而突破困境。

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A

1004-2725（2016）03-0178-04

甘肃省卫生行业科研计划项目（项目编号：GSWST2013-25）

陈爱荣，E-mail:chenair@lzu.edu.cn