肿瘤坏死因子-α抑制剂在类风湿关节炎中的应用

何　伟，苏林冲，冯　佳，龚书识，任　群，金　潘，向　阳*

1.湖北民族学院中医药学院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族学院附属民大医院风湿免疫科(湖北 恩施 445000) 3.风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室(湖北 恩施 445000)



肿瘤坏死因子-α抑制剂在类风湿关节炎中的应用

何伟1，苏林冲2，冯佳3，龚书识2，任群1，金潘1，向阳3*

1.湖北民族学院中医药学院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族学院附属民大医院风湿免疫科(湖北 恩施 445000) 3.风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室(湖北 恩施 445000)

【摘要】肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是参与类风湿关节炎(RA)发病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因子之一。TNF-α可影响滑膜中的各种细胞，如巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞和破骨细胞等，诱导局部炎症和血管翳形成，从而导致软骨侵蚀和骨破坏。以TNF-α抑制剂为代表的生物制剂可有效改善RA患者病情，降低疾病活动度及阻止影像学进展，本文就TNF-α抑制剂治疗RA的作用机理及临床研究进展等方面进行综述如下。

【关键词】肿瘤坏死因子-α抑制剂；类风湿关节炎；有效性；安全性

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以慢性破坏性关节滑膜炎症为主要表现的一种自身免疫性疾病[1]。在疾病发展过程中，关节呈慢性进行性破坏，严重影响患者的日常活动和工作能力，给社会带来了沉重的经济负担[2]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)是一种细胞因子，在细胞免疫及体液免疫的过程中发挥着较为强大的作用[3]。TNF-α可影响滑膜中的各种细胞，如巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞和破骨细胞，诱导局部炎症和血管翳形成，从而导致关节软骨侵蚀和骨质破坏[4]。有研究表明，在高度疾病活动度的RA患者人群中，其关节滑膜及滑液中的TNF-α浓度较正常组明显升高，在活化破骨细胞作用过程中呈剂量依赖性的特点[5]。毋庸置疑，针对TNF-α靶向治疗已大大改善了RA的治疗效果。从20世纪80年代起，TNF-α抑制剂对于RA的治疗有了第一个发展，5种不同的TNF-α抑制剂药物已进入临床使用，在过去的10年中，临床试验发现，TNF-α抑制剂在改善RA患者的临床症状、改善关节功能活动及阻止影像学进展等方面中均表现出了明显的优势。

1TNF-α抑制剂

1.1英夫利昔单抗(Infliximab，IFX)IFX在1998年8月正式被美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)批准，可单独使用或与甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)联合应用于RA的治疗，也可用于单独使用MTX无效或效果不佳的RA患者[6]。IFX是一种嵌合型(鼠/人)单克隆抗体，与具有生物学活性的可溶性和膜结合性的TNF-α相结合，形成稳固的免疫复合物，通过抑制与TNF-α及其受体结合，从而阻断TNF-α信号转导及其随后的病理过程，减少促炎性因子IL-1、IL-6的释放以及急性期的炎症反应[7]。IFX半衰期为8～10 d，每4～8周给药1次。临床研究表明[8]IFX与MTX联合使用与单独使用MTX相比，其在降低疾病活动度及阻止影像学进展等方面表现出更为明显的优势。庞金奎等[9]通过临床研究发现，采用IFX联合MTX治疗(实验组)和MTX治疗(对照组)活动性RA患者的临床疗效相比，实验组患者关节晨僵、关节疼痛及肿胀持续时间等明显低于对照组(P<0.05)，实验组治疗后的相关指标如RF、ESR、CRP等明显下降(P<0.05)，可见IFX与MTX联合治疗能够有效改善患者临床症状。

1.2阿达木单抗(adalimumab，ADA)2002年12月，美国FDA正式批准ADA用于治疗RA，可与MTX联合使用在单独使用MTX后无效或疗效不佳的患者[10]。ADA是世界上第一个成功开发的重组全人源化免疫球蛋白单克隆抗体，对可溶性TNF-α具有很高的亲和力，通过阻断TNF-α与其受体P55和P75的相互作用而有效抵抗TNF-α的生物学功能，同时可下调其他促炎性因子，如IL-6、IL-8以及巨噬细胞集落刺激因子等的表达[11]，且其具有低免疫原性及半衰期长等特点。此外，ADA在PREMIER/OPTIMA临床试验研究中证实：ADA与MTX联合使用和单用MTX相比，联合用药在缓解临床症状及阻止影像学进展方面均表现出了明显的优势(P<0.05)[12]。

DE019研究[13]在联合使用MTX基础上，ADA采用了20 mg每周1次和40 mg隔周1次的两种给药方式，已证实此两种给药方式在改善临床症状及抑制影像学改变方面均是有效的，亚组分析也提示联合用药在疾病早期使用比在疾病晚期使用疗效更好，尤其是在阻止影像学进展方面[14]。张亚美等[15]通过对接受ADA治疗的RA患者发放SF-36调查问卷，内容包括生理功能、生理职能、总体健康、躯体疼痛、活力、社会功能、情感职能、心理健康等8个方面，以了解其对RA患者生存质量的影响，结果显示RA患者在经过ADA治疗后，于第12周及第24周时患者的生存质量较基线明显升高，同时也较安慰剂组明显提高，由此可见ADA可明显改善RA患者的生存质量。

1.3依那西普(Etanercept)Etanercept于1998年获得美国FDA批准，主要用于经1种或多种非甾体抗炎药无效或效果欠佳的中、重度活动性RA患者[16]，也是全球上市最早的TNF-α抑制剂。Etanercept是一种基因工程的蛋白质，半衰期为3～5.5 d，皮下注射，每周50 mg(每周1次)或者每周2次(每次25 mg)。Etanercept由每周1次(每次50 mg)增加到每周2次(每次50 mg)时可在一定程度上改善药后效应速度，但效果并不特别明显[17]。TEMPO研究表明Etanercept与MTX的联合使用和单独使用1种药物相比，联合用药在改善临床疗效及减缓影像学进展上具有更为确切的效果。研究者在对完成研究的227例患者进行了后续观察，将原来两组单药治疗的患者均改为两药联用，观察1年，发现患者疾病活动度得到进一步改善，也再次肯定两药联用的疗效[18]。PRESERVE曾尝试在使用Etanercept保持疾病低活动度后，观察Etanercept能否撤出，结果发现在保持病情缓解程度上，坚持MTX与Etanercept联合使用的患者中比中途撤出Etanercept治疗的患者疗效更好[19]。

1.4戈利木单抗(golimumab)golimumab是一种人TNF-αIgG1单克隆抗体，通过与可溶性的和跨膜生物活性形式的TNF-α结合，从而阻止TNF-α与其自身受体结合，抑制其生物学活性[20]。golimumab主要批准用于治疗3种慢性免疫相关性疾病，联合MTX治疗中重度活动性RA，单药或联合MTX治疗中重度活动性关节型银屑病(PSA)，单药或多药联合治疗活动性强直性脊柱炎(AS)，该药也是迄今首个被批准可同时治疗3种疾病的药物。golimumab可采用每次50 mg或者100 mg皮下注射，每4周给药1次，与同类药物相比，患者依从性更好，但合并使用免疫抑制剂如MTX和糖皮质激素的患者发生严重感染而导致住院甚至死亡的机率也明显增加[21]。

1.5赛妥珠单抗(certolizumab pegol,CZP)

CZP 2008年正式用于联合MTX治疗成人中重度或单独使用MTX治疗无效的RA患者[22]。CZP为TNF阻滞药，是一种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α单克隆抗体，对TNF-α有专属性，可结合大约40 U乙二醇。CZP可中和膜相关性和可溶性的人类TNF-α，抑制人类单核细胞中脂多糖诱导人类单核细胞的TNF-α、IL-1β的再生，但不能中和淋巴细胞毒素-β(TNF-β)。对于RA的成年患者，推荐剂量400 mg(分别左、右侧皮下注射200 mg)。赵征等[23]研究显示CZP及ADA组均明显优于IFX组，提示IFX、CZP及ADA对RA均具有较为显著的疗效和良好的安全性。

2有效性及安全性

以上5种TNF-α抑制剂与MTX联合用药的过程中，均表现出良好的临床效果及阻止影像学进展的优势。经过比对美国风湿病协会(ACR)标准，使用以上5种TNF-α抑制剂的患者在达到20%、50%和70%(因此有效性被称为ACR20，ACR50，ACR70)临床缓解时，疗效与安全性方面均未表现出显著的差异。但是，由于不同的药物具有不同的药代动力学，所以在治疗时，必须考虑到药物本身的动态属性。此外，不同的给药方案和途径也会有影响。IFX对RA的疗效和缓解率较低，ADA则具有最高的疗效和缓解率，而Etanercept维持病情缓解时间最长[24]。Cochrane系统对TNF-α抑制剂的有效性和安全性的评价中，通过与IFX和ADA相比，经Etanercept治疗的患者，其患肺结核的风险性更低，停药风险及不良反应相应较低[25]。谢希等[26]研究发现TNF-α抑制剂治疗组总感染发生率显著高于对照组(P<0.01)；3种不同TNF-α抑制剂进行亚组分析显示，Etanercept治疗组感染发生率及重症感染事件发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而IFX组和ADA组感染发生率及重症感染事件发生率高于对照组与Etanercept组(P<0.01)，提示受体型抗TNF-α制剂无论是总感染事件发生风险还是重症感染风险均低于单抗型抗TNF-α制剂组。Salk等[27]对美国FDA不良反应报告中心对RA患者使用TNF拮抗剂后出现缺血性结肠炎不良反应报告进行了系统回顾，13例发生于使用IFX患者，12例发生于使用ADA的患者，7例出现于使用Etanercept的患者。提示使用Etanercept出现缺血性结肠炎不良反应的风险率明显低于IFX和ADA。

3TNF-α抑制剂的选择

TNF-α抑制剂治疗过程中所激发的免疫反应，可能会导致一些患者体内形成抗药物抗体。研究表明[28]当这种抗药物抗体减少血液中活性药物水平时，便能影响临床疗效。同时药物的特性、用药剂量、持续时间、遗传背景和联合用药也能影响免疫原性[29]。Campi等[30]报道输液反应与抗IFX抗体出现有相关性，但抗ADA抗体和抗Etanercept抗体产生率低，与局部注射部位的反应无明显相关性。

一旦确诊为RA后就应尽早使用抗风湿类药物，使用TNF-α抑制剂前需注意筛查排除结核(活动期)、活动性肝炎等一些高危人群[31]。单一使用MTX可作为被首推的治疗药物，如果疾病活动不能在3～6个月内控制，可考虑加用TNF-α抑制剂。但是，对于上述高危人群还是应选用与其它传统抗风湿类药物联合治疗方案。对于伴有高度的疾病活动及有预后不良因素的早期(病程<6个月)RA患者(非高危人群)，美国风湿病学会(ACR)推荐此类患者应立即使用TNF-α抑制剂，且应作为一线治疗药物。

TNF-α抑制剂用于RA的治疗具有革命性的意义，使其达到临床缓解的终极目标成为了可能。但据目前的研究来看，一些副反应要求对药物靶向性的特异及严格性也需要进一步的验证，同时由于此类药物的慢性副作用也需要在较长的时间才会出现，这就要求对该类药物进行更大规模更长时间的大样本临床试验研究。

同时，RA也是一种发病机制十分复杂的自身免疫性疾病，存在多条细胞信号传导途径，TNF-α抑制剂也仅涉及了其传导途径的一小部分，还存在着大量与疾病发病及病程进展密切相关的细胞信号通路及潜在的药物作用靶点值得研究。TNF-α抑制剂普遍昂贵，制约了在我国RA患者群体中广泛应用，需要更多安全、高效、适价、低免疫原性的TNF-α抑制剂被应用于临床，为对传统非甾体类抗炎药治疗不敏感或疗效不佳的患者提供一个新的治疗选择，为广大RA患者的治疗带来福音。

[参考文献]

[1]Falgarone G，Boissier MC.Rheumatoid arthritis[J].Rev Prat， 2011，61(1)：119-126.

[2]Pugner KM，Scott DI，Holmes JW，et al.The costs of rheumatoid arthritis：an international long-term view[J].Semin Arthritis Rheum，2000，29(5)：305-320.

[3]Bluml S，Scheinecker C，Smolen JS，et al.Targeting TNF receptors in rheumatoid arthritis[J].Int Immunol，2012，24(5)：275-281.

[4]Tracey D，Klareskog L，Sasso EH，et al.Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action：a comprehensive review[J]. Pharmacol Ther，2008，117(2)：244-279.

[5]Azuma Y，Kaji K，Katogi R，et al.Tumor necrosis factor-alpha induces differentiation of and bone resorption by osteoclasts[J].J Biol Chem，2000，275(7)：4 858-4 864.

[6]Soha G， Khan VM，Ksal K，et al.Infliximab，an anti-TNF-alpha agent，improves left atrial abnormalities in patients with rheumatoid arthritis：preliminary results[J].Cardiovasc J Afr，2014，25(4)：168-175.

[7]Kopec-Medrek M，Kotulska A，Widuchowska M，et al.Plasma leptin and neuropeptide Y concentrations in patients with rheumatoidarthritis treated with infliximab，a TNF-α antagonist[J].Rheumatol Int，2012，32(11)：3 383-3 389.

[8]Smolen JS，Han C，Bala M，et al.Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement： a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study[J].Arthritis Rheum，2005，52(4)：1 020-1 030.

[9]庞金奎，杨秀峰.英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎疗效分析[J].中外医疗，2015(6)：125-126.

[10]Kobayashi T，Yokoyama T，Ito S，et al.Periodontal and serum protein profiles in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitor Adalimumab[J].J Periodontol，2014，85(11)：1 480-1 488.

[11]St-Pierre J，Chadee K.How the discovery of TNF-α has advanced gastrointestinal diseases and treatment regimes[J].Dig Dis Sci，2014，59(4)：712-715.

[12]Kavanaugh A，Fleischmann RM，Emery P，et al.Clinical functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis： 26-week results from the randomised， controlled OPTIMA study[J].Ann Rheum Dis，2013，72(1)：64-71.

[13]Keystone EC，Haraoui B，Bykerk VP.Role of adalimumab in the treatment of early rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2003，21(5)：5 198-5 199.

[14]Jamal S，Patra K，Keystone EC.Adalimumab response in patients with early versus established rheumatoid arthritis： DE019 randomized controlled trial subanalysis [J].Clin Rheumatol，2009，28(4)：413-419.

[15]张亚美，赵娟，高青华，等.302例中重度类风湿关节炎患者接受阿达木单抗治疗后生存质量的调查研究[J].中国药物应用与监测，2015，12(2)：120-123.

[16]Gatto B.Biologics targeted at TNF： design production and challenges[J].Reumatismo，2006，58(2)：94-103.

[17]Weinblatt ME，Schiff MH，Ruderman EM，et al.Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week： results of a multicenter， randomized， double-blind， active drug-controlled study[J].Arthritis Rheum，2008，58(7)：1 921-1 930.

[18]Klareskog L，Heide D，Jager JP，et al.Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis：double-blind randomised controlled trial[J].Lancet，2004，363(9 410)：675-681.

[19]Smolen JS，Nash P，Durez P，et al.Maintenance reduction or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE)：a randomised controlled trial[J].Lancet，2013，381(9 870)：918-929.

[20]Chovel-Sella A，Karplus R，Sella T，et al.Clinical efficacy and adverse effects of golimumab in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Isr Med Assoc J，2012，14(6)：390-394.

[21]Hsic EC，Cush JJ，Matteson EL，et al.Comprehensive tuberculosis screening program in patients with inflammatory arthritides treated with golimumab，a human anti-tumor necrosis factor antibody，in Phase III clinical trials[J].Arthritis Care Res，2013，65(2)：309-313.

[22]Keystone E，Hei D，Mason D，et al.Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis：findings of a fifty-two-week phase multicenter randomized double-blind，placebo-controlled parallel-group study[J].Arthritis Rheum，2008，58(11)：3 319-3 329.

[23]赵征，朱剑，张江林，等.比较三种新型生物制剂治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性[J].中国药物应用与监测，2014，11(3)：134-137.

[24]Hetland ML，Christensen J，Tarp U，et al.Direct comparison of treatment responses， remission rates， and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab， etanercept， or infliximab：results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish registry[J].Arthritis Rheum，2010，62(1)：22-32.

[25]Aaltonen KJ，Virkki LM，Malmivaara A，et al.Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis[J].PLoS One，2012，7(1)：30 275.

[26]谢希，陈进伟，彭佑铭，等.抗肿瘤坏死因子-α治疗类风湿关节炎致感染风险的Meta分析[J].中南大学学报(医学版)，2013，38(7)：722-736.

[27]Salk A，Stobaugh DJ，Deepak P，et al.Ischaemic colitis in rheumatoid arthritis patients receiving tumour necrosis factor-α inhibitors： an analysis of reports to the US FDA adverse event reporting system[J].Drug Saf，2013，36(5)：329-334.

[28]Krieckaert C，Rispens T，Wolbink G. Immunogenicity of biological therapeutics： from assay to patient[J].Curr Opin Rheumatol，2012，24(3)：306-311.

[29]Wolbink GJ，Aarden LA，Dijkmans BA.Dealing with immunogenicity of biologicals： assessment and clinical relevance[J].Curr Opin Rheumatol，2009，21(3)：211-215.

[30]Campi P，Benucci M，Manfredi M，et al.Hypersensitivity reactions to biological agents with special emphasison tumor necrosis factor-α antagonists [J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2007(7)：393-403.

[31]陈龙，袁国华.类风湿关节炎的生物制剂治疗[J].实用医院临床杂志，2011，8(2)：10-13.

责任编辑：艾茜

基金项目湖北省卫生厅课题(NX2011-10)；恩施州科技局课题(2013-5)。

*通信作者向阳，男，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事风湿病的临床与基础研究。

【中图分类号】R593.22

【文献标识码】A

【文章编号】1008-8164(2016)01-0072-04

收稿日期：2015-09-02