产甲胎蛋白胃癌的诊治分析

沈锐潮，金昌男，林建军，吴均政

(厦门市中医院肝外科，福建 厦门 361009)

产甲胎蛋白胃癌的诊治分析

沈锐潮，金昌男，林建军，吴均政

(厦门市中医院肝外科，福建 厦门 361009)

目的 探讨产甲胎蛋白胃癌(AFPGC)的临床特点和预后情况。方法回顾性分析近三年厦门市中医院肝外科收治的5例产甲胎蛋白胃癌患者的临床资料，所有患者均经胃镜及组织病理明确诊断，随访其预后情况。结果4例患者发现时伴肝转移，2例误诊，3例手术患者术后甲胎蛋白降至正常，生存时间4～14个月。结论产甲胎蛋白胃癌恶性度高，发生肝转移或腹腔转移率高，容易误诊，预后不良。治疗上采用胃癌根治术，如伴有肝脏单发转移则并行肝转移瘤切除，配合术后化疗，无法手术切除的肝脏转移病灶考虑可行射频消融或局部动脉化疗栓塞治疗。

产甲胎蛋白；胃癌；肝转移；根治术。

甲胎蛋白(AFP)于1956年被首次报道发现[1]，其属胚胎性血清蛋白，正常主要由胚胎肝脏、卵黄囊上皮产生，少量是由胚胎期消化道上皮产生。病理情况下的AFP升高主要见于原发性肝细胞性肝癌、急性肝炎、肝硬化，偶见于卵黄囊瘤、畸胎瘤、生殖系来源恶性肿瘤等。临床上常作为肝细胞性肝癌和生殖细胞来源肿瘤的血清学标志物及诊断和判断预后的指标，近年国内外相关文献报道发现在部分其他内胚层肿瘤如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等也可分泌AFP，报道中以胃癌最常见，被认为是一种特殊类型胃癌，称其为产甲胎蛋白胃癌(AFPGC)。5例AFPGC患者的临床资料做回顾性分析，分析其临床特征和预后情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我科2012年5月至2014年10月收治了5例产甲胎蛋白胃癌患者，其中男性4例，女性1例，年龄44～71岁，中位年龄57岁。1例患者既往有乙肝病史，出院之前均经胃镜检查及病理组织活检病理确诊为胃癌。

1.2 相关检查 入院后血液检测包括AFP、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)。结果发现AFP＞400 ng/ml者3例，200～400 ng/ml者2例。其中同时伴随CEA升高的患者有3例。全部病例均行电子胃镜检查并取组织活检病理确诊，肿瘤位于胃窦2例，胃体1例，贲门1例，胃角1例；病理切片报告示胃黏膜中-低分化腺癌2例，中分化腺癌2例，低分化腺癌1例；术前行上腹部增强CT检查提示胃壁局限性增厚合并胃周淋巴结肿大有3例，合并肝脏转移有4例。

1.3 治疗方法 5例患者中有1例行全胃切除+肝转移病灶(两个)切除，术后行TP(紫杉醇+顺铂)方案化疗两个疗程。化疗过程中并发高热、肺部感染后予暂停。1例行胃大部切除术，术后行FOLFOX6(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)方案化疗1个月为一个疗程，总共6个疗程。1例行胃大部切除+术中肝转移瘤行射频消融术，术后未行进一步的化疗。1例误诊成肝细胞性肝癌行局部肝动脉化疗栓塞术。1例发现时伴肝脏多发转移，家属放弃进一步治疗仅对症处理。

2 结果

肿瘤病灶位于胃窦2例，胃体1例，贲门1例，胃角1例。按PTNM分期：Ⅲ1例，Ⅳ期4例。5例均获得长期随访，目前健在1例继续随访中最长已经随访14个月。术前、术后行超声或腹部CT检查，观察肝脏转移瘤情况，抽血检验AFP、CEA治疗前后的变化。3例手术患者，AFP在术后3～6个月内恢复正常水平。1例行肝动脉栓塞术后有短暂的降低。1例术前同时伴CEA升高者行手术，术后CEA降至正常。1例术前AFP高，彩超提示肝内占位，误诊为肝肿瘤行肝肿瘤切除术，术中探查发现贲门触及肿块，行术中胃镜检查，提示贲门恶性肿瘤，遂决定行全胃切除+肝转移病灶(两个)切除，术后化疗两个疗程后终止，AFP两个月后复查降至正常，术后14个月复查CT发现肝尾状叶新发转移病灶，再次行转移瘤切除术，目前仍在临床继续随访中。1例行胃大部切除术后3个月复查AFP降至正常，术后8个月出现明显腹胀不适，彩超提示腹腔内大量积液，血色素48 g/L，腹腔穿刺可抽出血性腹水提示腹腔内出血，进一步查脱落细胞学病理提示可见癌细胞，CT及MRI检查未见腹腔内肿物，考虑腹腔内及大网膜广泛转移，生存期9个月。1例行胃大部切除+肝转移瘤射频消融术后未行化疗，半年后复查CT提示腹腔内淋巴结、肝脏多发转移，生存期7个月。1例误诊为原发性肝癌并行肝肿瘤化疗栓塞术，术后反复解黑便，进一步行胃镜检查和肝脏穿刺活检病理明确为胃癌肝转移，肝脏转移瘤行栓塞术后AFP复查有短暂下降，栓塞术后4个月复查肝内转移瘤较前增大、增多，生存期半年。1例未行进一步治疗，生存期4个月。

3 讨 论

产甲胎蛋白胃癌临床上未见大宗病例报道，Bourreille等[2]于1970年报道首例AFPGC患者，国外文献均有记载。近年国外有文献报道AFPGC发病患者占同期全部胃癌的5.1%～15%[3]，也有文献报道占同期胃癌的1%～6%[4]。国内申占龙等[5]报道AFPGC占同期胃癌的3.2%。国内文献报道产甲胎蛋白发病率较低，可能是早期刚开始对此类型肿瘤没有全面的认识，如果发现时伴肝脏转移甚至误诊成原发性肝癌。本组病例1例误诊，因为反复解黑便才进一步行胃镜检查发现胃癌。国内大多数研究报道病例数相对少，对该疾病肿瘤生物学形成及特点、基础分子生物学、病理生理学研究不够深入，其与普通胃癌生物学形成不同之处需要我们进一步的深入研究。胃癌产AFP的原因有可能是机体内原已封闭的AFP相关基因在发病过程中细胞癌变时重新被激活。Ishikura等[6]的研究推测在人体胚胎发育过程中，胃和肝同属原始前肠衍生物，细胞癌变时有一部分胃癌细胞向肝样分化，类似肝癌细胞一样分泌大量的AFP进入血液循环系统中。也有部分学者认为AFP是因为胃癌肝转移后肝转移瘤瘤细胞分泌引起。实际在临床研究中发现无确切肝转移的AFPGC患者，在肿瘤行根治性切除术后，随访复查AFP发现其随着时间的推移可以降至正常。本组1例低分化腺癌伴胃周淋巴结多发转移，行根治术后6个疗程化疗，其AFP术后3个月即降至正常，但随访至死亡未发现其伴有肝脏转移。AFPGC文献报道多见于老年男性，恶性程度比较高，既往多数没有乙肝携带病史，发现时容易发生伴有肝脏转移，可能与其恶性程度高，浸润能力强，癌细胞早期容易广泛侵犯淋巴、静脉有关。我们病例中1例既往有乙肝病史，结合患者术前查AFP异常升高，误诊为原发性肝癌伴肝内转移，1例无乙肝病史，体检查AFP高，上腹部CT检查提示肝内异常强化病灶(两个)，误诊为肝细胞性肝癌。因此临床上发现AFP升高，既往无乙肝携带病史，肝内异常病灶者，术前需进一步行胃镜检查，排除胃癌肝转移的可能。大多数患者发现时属于胃癌进展期，其中又以BorrmannⅡ型和Ⅲ型为主，术中探查发现肿瘤往往已侵犯至胃壁浆膜层，甚至有远处胃周淋巴结转移及远处脏器的转移。我们4例患者发现时已经伴有肝脏的单发或多发转移，比同期胃癌转移率高，提示其可能比普通型胃癌更具有更广泛的侵袭性。Kono等[3]对AFPGC患者进行分析总结，发现其肿瘤浸润深度、淋巴结转移率、临床TNM分期和远处脏器转移率都要显著高于普通型胃癌，即使行肿瘤根治切除术后，总体生存期明显较于AFP阴性组短。胡亦钦等[7]报道AFPGC患者在诊断后1年内病死率达52.4%，3年内无瘤生存期占16.7%，与普通型胃癌相比均具有显著性差异。我们5例患者中生存期超过1年的仅1例，且随访14个月后发现新发转移病灶。其余即使术后也在1年内发现腹腔内、肝脏转移导致多脏器功能衰竭。

AFPGC是临床上一类比较特殊的胃癌，在治疗方案上跟普通胃癌的治疗类似，但因大多数肿瘤发现时已属晚期，甚至很多已并发远处脏器的转移，失去手术治疗的机会，活检病理提示多数有脉管的侵犯，治疗效果较差，预后不良。早期发现并明确诊断是其治疗的关键。Hisnuma等[8]报道磷脂酸肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)是AFPGC比较敏感的一种标记物，可以通过检测GPC3来早期发现AFPGC患者。术前血清AFP水平的检测也有利于早期发现AFPGC，从而提高手术切除率和延长生存期。术后监测GPC3及AFP水平来判断其预后和肿瘤复发。临床中胃癌患者术前需查AFP，排除AFPGC可能。治疗上以根治性切除肿瘤为主，有手术指征则尽量行肿瘤根治术。对于同时伴有局部淋巴结或肝转移的处理，如果病灶较局限，能切除，则行原发病灶加转移病灶的联合切除，如果转移病灶多发，无法切除，则尽量行肝转移灶(多发)的术中射频消融。如果肝脏转移病灶广泛多发且动脉血供丰富，未行手术者则可考虑行肝动脉的化疗栓塞治疗。目前唯一能使AFPGC患者获得长期生存的治疗手段即是行肿瘤根治性切除术。实际中AFPGC患者发现时多数为进展期，手术治疗疗效总体较普通型胃癌差。Adchi等[9]认为手术治疗效果不理想的主要原因在于肿瘤确诊时高达75%的患者处于TNM分期的Ⅲ、Ⅳ期，术后容易复发和转移。48%的患者发现时即失去手术治疗机会。而近50%接受根治性手术的患者最终死于肿瘤复发，且大多数死于肝脏和腹腔淋巴结的多发转移。化疗作为AFPGC的一种辅助治疗手段，确切疗效目前仍有争议，也没有确切统一方案，大多数为联合化疗，单药化疗在临床中不受推荐，因为化疗有效率低,完全缓解率更低，且没有明显延长患者的生存期。普通胃癌常见的联合化疗方案有很多种，但迄今尚未有治疗胃癌的“标准方案”[10]。多数化疗方案是根据医生的个人经验而定，我们两例患者术后有行进一步的化疗辅助治疗，但化疗方案不统一，仍难以判断其治疗效果。目前暂无大宗病例比较不同化疗方案对于AFPGC治疗预后的分析。因此针对AFPGC预后欠佳、发现时转移率高、伴发肝脏转移者术前容易误诊、术后复发及转移率高的特点。早期发现与诊断、早期行根治性切除、术后配合化疗的综合治疗是减少术后复发、取得良好生存期的保证。

[1]Bergstrand CG,Czar D.Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus[J].Scand J Clin Lab Invest,1956,8:174-177.

[2]Bourreille J,Metayer P,Sauger F,et al.Existence of alpha-fetoprotein during gastric-origin secondary cancer of the liver[J].Presse Med,1970,78(28):1277-1278.

[3]Kono K,Amemiya H,Sekikawa T,et al.Clinicopathologic features of gastric cancers producing alpha-fetoprotein[J].Dig Surg,2002,19 (5):359-365.

[4]Inagawa S,Shimazaki J,Hori M,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Gastric Cancer,2001,4(1):43-52.

[5]申占龙,王杉,叶颖江,等.甲胎蛋白阳性胃癌12例分析[J].中华外科杂志,2007,15(8):1064-1065.

[6]Ishikura H,Kirimoto K,Shamoto M,et al.Hepatoid adenocarcinomas of the stomach:an analysis of seven cases[J].Cancer,1986,58 (1):119-126.

[7]胡亦钦,陈环球,须霆,等.血清甲胎蛋白升高胃癌的临床分析[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(6):447-449.

[8]Hishinuma M,Ohashi KI,Yamauchi N,et al.Hepatocellular oncofetalprotein,glypican 3 is a sensitive marker for alpha-protein producing gastric carcinoma[J].Histopathology,2006,49(5):479-486.

[9]Adchi Y,Tsuchihashi J,Shiraishi N,et al.AFP-producing gastric carcinoma：multivariate analysis of prognostic factors in 270 patients. [J].Oncology,2003,65(2):95-101.

[10]周宁.胃癌化疗现状[J].海南医学,2007,18(9):136-137.

R735.2

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1003—6350（2016）04—0624—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.037

2015-08-10)

沈锐潮。E-mail：ydsrc@sina.com