骨保护素与心力衰竭的相关性研究进展

陈敬 综述 江凤 审校

(西南医科大学附属医院心血管内科，四川 泸州 646000)

骨保护素与心力衰竭的相关性研究进展

陈敬 综述 江凤 审校

(西南医科大学附属医院心血管内科，四川 泸州 646000)

心力衰竭是大多数心血管疾病的最终转归，致残率及致死率高，严重威胁人类的生命健康安全。OPG(Osteoprotegerin)又称骨保护素或护骨素，属于肿瘤坏死因子受体家族成员，在骨代谢过程中发挥重要作用，近年来关于OPG在心力衰竭发生发展过程中的作用已引起极大关注。本文查阅近年来国内外的相关文献，分别从OPG的来源及结构、OPG与心力衰竭相互关系以及心力衰竭的流行病学及研究现状等方面进行相关综述。

骨保护素；心力衰竭；相关性；研究；进展

目前，Pfister博士发表于《JACC：Heart falure》杂志上的最新研究表明骨质疏松也许是心脏损害的原因。流行病学研究表明：心力衰竭患者骨代谢过程中的骨质疏松和随之而来的骨折风险增加，于是提出心力衰竭领域将迎来心血管-骨骼生物学研究新时代[1]。骨保护素或护骨素(OPG)与NF-κB受体活化因子(RANK)及NF-κB受体活化因子配体(RANKL)共同组成的OPG/ RANK/RANKL轴，在骨代谢过程中发挥的重要作用已被证实。有关OPG在心力衰竭发生发展过程中的重要作用已引起极大关注，为了更加深入的认识两者之间的相互关系，本文查阅大量相关文献，对OPG与心力衰竭的相关性研究进展综述如下。

1 OPG的来源及结构

OPG(osteoprotegerin)起初是Simonet等[2]于1997年在做新生大鼠肠cDNA文库测序时克隆出的一新型蛋白，命名为骨保护蛋白或骨保护素(简称OPG)。随后一种新的肝素结合蛋白[命名为破骨细胞生成抑制因子(OCIF)]从人胚胎肺成纤维细胞中分离出。经研究表明，此两种因子为同一物质。后来免疫学研究者也从免疫细胞中分离出此分子，命名为肿瘤坏死因子相关受体(TR1)和滤泡树突细胞受体(FDCR1)。OPG属于肿瘤坏死因子受体(tumornecrosis factor receptor，TNFR)超家族[3-4]成员，无疏水跨膜区，是含有401个氨基酸残基的肝素结合分泌型糖蛋白；包含7个结构域(D1～D7)，有21个氨基酸的信号肽和380个氨基酸的成熟肽；其N端D1～D4区(1至18位的半胱氨酸)富含半胱氨酸，此区编码的蛋白即具有抑制破骨细胞分化和骨吸收活性的功能，C端的D5、D6区为两个紧密相连的死亡域，D7区含有肝素结合位点，与二聚体形成有关。OPG蛋白有单体和二聚体两种形式，主要以二聚体形式存在于淋巴细胞中B细胞、树突状细胞以及滤泡树突状细胞的细胞外基质中，单体分子量为55 000～62 000，二聚体分子量为110 000～120 000。单体和二聚体具有相似的热、酸稳定性和抑制破骨细胞生成的功能。在体内OPG单体具有更长的半衰期，而同源二聚体具有更强的肝素结合和降低血钙的能力[5]。

2 OPG与心力衰竭相互关系

2.1 OPG与心力衰竭有关的特征 大量基础及临床实验表明：OPG水平在心力衰竭患者血液中明显增高，并在血管重建及动脉粥样硬化疾病中扮演重要角色，因此OPG将可能作为预测心血管疾病发病率与死亡率的一项生物学标志物。国外“多种族人群中心力衰竭患者服用一定量的瑞舒伐他汀”的实验(CORONA实验)中，选取了年龄＞60岁、纽约心功能分级分别为Ⅱ～Ⅳ级的患者，实验结果表明：OPG水平是有关心血管事件中死亡、非致命性心梗、非致命性卒中、全因死亡率及心力衰竭恶化再入院率的危险因素，并且可以作为具有前期心力衰竭症状的老年心力衰竭患者恶化再入院率的独立预测因素[6]；另一项有关主动脉瓣膜狭窄(AS)所致心力衰竭的临床实验中，通过心导管技术从AS患者主动脉根部、冠状窦、股静脉抽取血液，用ELISA方法测量OPG，发现循环中OPG含量明显上升。左心室活检心肌组织中，通过PCR技术测量OPG，也发现明显升高，而经过瓣膜置换术后其循环中OPG含量下降[7]；另有研究发现OPG对于急性心力衰竭(AHF)的具有一定预测价值，相关的临床研究表明：对于AHF患者，6个月内的死亡率和再入院率与血清OPG水平有直接关系，对于射血分数保留或降低的心力衰竭患者同样适用[8]；另一项关于OPG与急性冠脉综合征(ACS)相互影响的实验表明：Ueland等[9]的实验证实，在心梗后心衰的小鼠模型中，左心室局部梗死区域中OPG、RANKL等的基因表达明显上升。而在人类心力衰竭试验中，运用免疫组化的方法发现OPG、RANKL等表达的蛋白同样增加。同时OPG还可作为ST段抬高型心肌梗死患者梗死面积预测，PCI术后第一日所测的OPG水平与心肌梗死的最终面积具有强烈相关性[10]，OPG水平是急性冠脉综合征患者独立的危险因素，其与趋化因子配体16(CXCL-16)联合应用更能提高ACS患者的预测价值[11]。上述众多实验表明：OPG与心力衰竭相关的一系列心血管事件具有一定的相关性。

2.2 OPG在心力衰竭发生发展中的可能机制 首先：OPG属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，与RANK同为TNFR家族成员，OPG是RANKL的诱饵受体，与RANKL结合后阻断RANK与RANKL结合，在骨代谢中主要表现为抑制破骨细胞发育及抑制骨质吸收，三者共同组成OPG/RANK/RANKL轴在骨代谢中发挥重要作用，近年来有相关研究证实此轴在心衰发展过程中起到一定作用。研究证实免疫反应参与了心力衰竭的发生发展过程，OPG及RANKL参与了免疫反应[12]，是树突细胞的重要调节因子，可以延长树突细胞的生存时间及增加细胞因子(IL-15、IL-1β)的释放，衰竭的心肌细胞中T细胞表达的RANKL与树突细胞所代表的特异性和非特异性免疫应答之间具有相互作用，可导致心衰患者的持久炎症反应。同时树突细胞是机体的重要免疫细胞，Athanasspoulos等[13]通过对16例心脏移植患者和14例健康对照组的研究发现，终末期心力衰竭患者骨髓树突细胞明显增加，而骨髓树突细胞能促进Th0细胞向Th1细胞亚群分化，间接促进炎症因子释放。因而在正常个体中，Th1和Th2细胞功能保持一个动态平衡状态，任何一方的增减都会引起免疫功能紊乱，促进疾病的发生、发展。Th1/Th2细胞功能失衡是发生心力衰竭后病理性自身免疫应答的发生机制之一，参与了心力衰竭后心肌损伤和心室重塑过程，Földes等[14]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2失衡，主要表现为Th1细胞功能亢进，Th2细胞功能却不能相应增加，出现Th1/Th2升高，导致炎症介质大量增加，抗炎介质增加不明显或降低，致使心力衰竭患者细胞因子网络失衡，引发持久的炎症反应。其次：在人类体外的细胞实验已经证实OPG/RANKL/RANK轴的适当比例可以调节衰竭的心肌细胞外基质的降解以及重构。人类成纤维细胞以及心肌细胞中，RANKL可以诱导基质金属蛋白酶(MMP)的表达，尤其是诱导基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)在心肌组织中的表达，MMP是许多结构和功能相似的中性蛋白酶组成的多基因内源性锌依赖性酶家族[15]，由血管平滑肌细胞、单核细胞、内皮细胞等多种细胞产生，可降解除多糖之外的所有细胞外基质成份，在心肌组织中有2/3非心肌细胞，即细胞外基质。MMP-9参与体内的重要生理过程，如胚胎正常发育、形态发生及月经形成等过程，病理情况下MMP的表达及活性增强参与许多心血管疾病的发展过程。同时基质金属蛋白酶(MMP)与基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)之间的相互作用及动态平衡，在维持心脏正常形态和心功能方面起到重要作用。心肌成纤维细胞中OPG/RANKL系统可以诱导基质金属蛋白酶(MMP)参与心衰的进程，高浓度的OPG可以抑制RANKL的活性，减少MMP的表达，保持MMP与TIMPs之间的平衡，适宜低浓度的OPG/RANKL可以加强RANKL诱导MMP，从这方面看来，心衰患者循环中OPG水平增加，可能也是一种保护机制[12]，当然这是一个复杂的过程，具体的机制阐述仍需要大量的基础及临床研究。再者：近年来发现TNF家族新成员，肿瘤坏死因子相关的诱导凋亡配体(TRAIL)有两类受体，一类是死亡受体，转化细胞凋亡或诱导肿瘤细胞，另一类是“诱饵”受体，保护正常细胞免遭TRAIL的诱导凋亡作用。在心衰过程TRAIL能与“诱饵”受体OPG、TRAIL-R3、TRAIL-R4相互作用，起到一定的保护作用。心力衰竭患者外周血单个核细胞TRAIL mRNA水平明显增加，在衰竭心肌组织中OPG的mRNA及蛋白水平也相应的增加，这可能是抵消TRAIL表达的白细胞对心肌细胞的浸润所致心肌细胞凋亡的影响[12]。

3 心力衰竭的流行病学及研究现状

3.1 心力衰竭的流行病学现状 心力衰竭是指任何心脏结构或功能异常所导致的心室充盈或射血能力受阻的一组临床综合征。心力衰竭已成为世界范围内的公共卫生难题。据国外调查显示：随着人口老龄化进展，心力衰竭患者人群逐年上升，在美国大于40岁的成年人患心力衰竭的概率约为20%，心力衰竭事件发生率从60～65岁人群的2‰到85岁以上人群的8‰，同时至2050年约有20%的美国人年龄将超过65岁[16]，即使随着医疗技术的提高，心力衰竭患者群的死亡率也在50%左右，每年因其住院花费也高达30亿美元左右。在我国，心力衰竭现状也相当严峻，China-HF是正在进行的一项前瞻性、多中心性、国内规模最大的住院心力衰竭患者的登记研究，提示：自2012年1月至2014年12月国内88家医院提供的8 516例心衰患者数据分析[17]，大部分住院患者为纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级者，约占85%，平均住院年龄为66岁，54.5%为男性，平均住院时间11 d，平均住院死亡率为5.3%。

3.2 心力衰竭的研究现状 心力衰竭的临床表现缺乏特异性，其诊断、疗效评估、预后观察具有一定程度的不客观性。国内外学者关于心力衰竭的机制、诊断、治疗、预后等方面做了大量的基础及临床研究，对临床工作具有一定指导意义。因心力衰竭的机制较为复杂，其机制的研究仍处于不断发展的阶段。从最开始20世纪40年代的“液体潴留学说”，据心衰的临床症状简单阐述了部分机制，虽然未改善患者的预后，但对其临床症状的改善具有相当大的作用；至20世纪60年代的“血流动力学异常”，引起当时学术界的关注，血流动力学异常是心力衰竭的始动因素，贯穿于整个病理生理过程；到后来20世纪80年代的“神经内分泌激活”以及“炎症反应学说”，在心力衰竭的发生发展过程中起到了极大的作用，交感神经系统(SNS)以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，外加脑钠家族(Nps)以及一些其他神经激素，在心力衰竭的发生发展过程中起到了极大的作用，在如今的心血管领域广泛应用，明显改善了心衰患者的预后。其中脑钠家族中最为大家熟悉的是脑钠肽(BNP)以及NT-proBNP，已作为心衰的诊断、治疗、预后的“金标准”。全身性炎症反应也是心力衰竭发展过程中的重要病理生理过程[18-19]，大量动物及临床实验发现心力衰竭患者循环中各种炎症因子IL-1、6、18，TNF-α，CRP明显升高，以及近年来关于一些新的炎症因子如生长分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素(Gal-3)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等也明显增高；20世纪90年代至今心力衰竭的研究逐渐多元化、多层次发展，其中最重要的学说就是“心肌重塑”，极大的丰富心衰的机制学说，同时也带领学者进入了一个新的研究领域，目前关于心衰的治疗，延缓心肌重塑仍是根本的治疗措施。以及近年来出现的“氧化应激学说、免疫相关学说”，综上所述，心力衰竭不应是某一个孤立的过程，应是多机制、多学说综合的过程。

4 展 望

在当前的临床工作过程中，随着对心力衰竭病理生理过程的深入探讨以及医疗技术的发展，心衰的诊疗取得了一定的成就，但关于心力衰竭的早期诊断、功能分级以及预后评估仍是较为困难的问题。OPG的发现极大的开阔了心血管疾病的研究思路，但其在心力衰竭领域发现的时间不长，许多问题有待进一步的研究，OPG能否和BNP一样，对心力衰竭的诊断、分级、预后、治疗等提供帮助，能否作为一项常规的检查，仍需要大量的基础研究以及大规模的循证医学证据予以证实。

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1003—6350（2016）22—3716—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.035

2016-03-06)

江凤。E-mail：4570911099@qq.com