不同类型干细胞在缺血性心脏病治疗及转化中的应用进展

涂为民，张继红

(三峡大学第二人民医院 宜昌市第二人民医院，湖北 宜昌 443002)

·综 述·

不同类型干细胞在缺血性心脏病治疗及转化中的应用进展

涂为民，张继红

(三峡大学第二人民医院 宜昌市第二人民医院，湖北 宜昌 443002)

充血性心脏衰竭(CHF)继发于慢性冠状动脉疾病，是导致心血管疾病死亡率升高的主要原因之一，其患病率并没有随着医疗设备发展和医学技术进步而下降。目前干细胞疗法是一个有良好前景的治疗方法，该疗法能够改善心功化，进而阻止CHF形成。目前，从骨髓和心脏分离的祖细胞疗效在临床前大动物模型上已被评估。一些临床试验使用自体和同种异体干细胞和祖细胞已经证明他们运用于人体是安全的。本文将讨论三种再生能力强的成体干细胞：骨髓间充质干细胞，心脏肌球衍生细胞和心脏干细胞的最新研究进展。

充血性心脏衰竭；成体干细胞；间充质干细胞；心脏肌球衍生细胞；心脏干细胞

尽管现代医学的发展和医疗设备的开发能有效延缓疾病的进展，但是继发于慢性冠状动脉疾病的充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的患病率仍然呈逐年增加趋势[1]。目前治疗方法主要包含药物、介入和外科手术。药物治疗通过干预神经内分泌(例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统，交感神经系统等)激活，减少心肌细胞凋亡和间质结缔组织增生，进而减慢心肌细胞肥大的进展，从而提高心衰患者的生存率；介入治疗通过打通狭窄闭塞血管降低心肌梗死的死亡率；冠脉搭桥术通过改善闭塞远端血管缺血心肌的供血，进而使心肌梗死患者改善症状；心脏移植可达到治疗的根本目的，但存在缺乏供体，免疫排斥反应，费用过高等问题。然而，这些疗法都不能有效减少心肌细胞损失和逆转心肌功能受损，不能达到心脏细胞水平重建的要求。最近研究显示，一种来源于固定心源干细胞的内源性心肌修复系统可以通过维持低水平的细胞增殖、再生和凋亡来调节心脏移植的存活率[2]。即成体干细胞通过体外扩增能刺激心脏，诱导内源性或外源性细胞修复。细胞治疗目前已成为一个很有前途的治疗，通过其潜在的再生能力修复死亡心肌，改善左心室(left ventricle，LV)功能[3-5]。临床试验已经证明在没有严重心脏衰竭的心肌梗死患者中使用骨髓来源干细胞骨髓单核细胞(bone marrow mononuclear cells，MNCs)或间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)或心脏来源的干细胞[心脏干细胞(cardiac stem cells，CSCs)]或心脏肌球衍生细胞(cardiosphere-derived cells，CDCs)的安全性和可行性，临床长期观察发现其能够一定程度上改善左心室功能[6-8]。目前成体干细胞在体内的生物学作用仍有争议，目前较为公认的解释是其作用机制可能与旁分泌因子有关，即干细胞分泌多种生长因子和细胞因子而减少瘢痕体积和细胞凋亡，增加心肌细胞增殖并激活内源性心肌干细胞产生新的细胞。而不是心肌干细胞重新直接分化为心肌细胞[9]。当前研究成体干细胞的使用主要集中于以优化细胞为基础，进而有效地改善左心室功能并减少疾病进展，从而达到治疗的目的。这将对严重缺血性心脏病患者的生存和生活质量产生重大影响，同时降低患者医疗支出与晚期复发住院率。本文将介绍三种类型的成人干细胞：MSCs、CSCs和CDCs的研究进展和未来的发展方向。

1 MSCs在缺血性心肌病的应用

MSCs源自骨髓单核细胞(0.001%～0.01%的骨髓有核细胞)，研究表明MSCs可以分化成心肌细胞和血管样结构[10]。目前MSCs治疗缺血性心肌病的主要方法是通过直接心肌内注射和输液进入冠脉，使心肌梗死区域保留低浓度的干细胞滞留[11]。其效果主要与旁分泌机制相关。MSCs能够产生多种细胞因子、趋化因子和生长因子，如碱性纤维母细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、胰岛素生长因子(insulin-like growth factor，IGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)和基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor，SDF)等，其中许多因子参与恢复心脏功能或心肌组织再生，抑制左心室重构和凋亡[12]，刺激内源性细胞增殖和血管生成，激活内源性CSCs[4]，并动员骨髓祖细胞至心脏进而改善心脏功能[13]。重要的是，由于MSCs不表达MHCII，因此可以避免免疫排斥反应，释放免疫调节因子，抑制T细胞增殖，从而减轻自身免疫反应，这就使同种异体细胞离体扩展并存储在使用患者的体内成为可能。这将被考虑到用于现有的重症左心室功能障碍的治疗，而不需要等待细胞处理和增殖[14]。

通过大量的MSCs临床前试验表明其对心脏结构和功能均有着显著的改善[15]。Williams等[16]对于心梗动物模型后左室重构的心脏给予MRI(核磁共振)检查后发现，接受异体骨髓间充质干细胞的动物与对照组相比，梗死后疤痕的大小呈进行性减小，射血分数(EF)改善，左心室(LV)重构得到逆转。同种异体MSCs注射到受损心肌从而使瘢痕形成减少，抑制心室重塑。在左前降支新发的心肌梗死3个月的猪心内膜模型上，通过异体MSCs注入进而研究左心室结构和功能的改变。3个月后，注射MSCs的心肌梗死动物模型中有(19.62±2.86)%的心脏瘢痕体积减小，3～6个月后，心脏瘢痕减小的体积增加至(28.09±2.31)%。通过MSCs治疗的动物模型舒张期容积(EDV)和收缩末期容积(ESV)没有显著改变，而对照组的EDV和ESV则明显增加。心肌注射MSCs后心脏射血分数(EF)显著增加。实验证明，注射异体MSCs可以促使瘢痕体积减小，逆转心室重构和提高射血分数[17]。

Chen等[10]对34例患者通过冠脉内注射方式给予480～600亿骨髓充质干细胞，在3～6个月的随访后发现EF的增幅相比安慰剂组增加13%[18-19]。利用多层螺旋CT和双平面左心室造影，显示异体间充质干细胞组瘢痕大小减少32%，自体骨髓间充质干细胞组降低35%；亚组分析表明2 000万骨髓间充质干细胞改善EF和LVEDV，此外，自体骨髓间充质干细胞对6 min步行试验有明显改善，还能减少左室舒张末期容积(LVEDV)；同种异体MSCs没有刺激患者引起同种异体免疫反应。

前瞻性随机试验研究指出在接受心脏手术患者注入自体MSCs(20～200百万单位)在无运动功能或运动功能减退而且不适合冠状动脉搭桥(CABG)的区域[20]。心脏磁共振成像分析表明，在未行手术再灌注的区域，MSCs注射使EF增加了9.4%，以及瘢痕减少了48%，收缩功能也有明显改善[20]。Bartunek等[21]通过预处理MSCs生长因子增强心脏功能，21例2级或3级心功能衰竭的患者通过机电引导心内膜心肌注射接收超过7亿混合的心源性鸡尾酒处理的干细胞，未观察到不良事件或全身毒性反应。现有多项实验证实患者使用MSCs移植的安全性和有效性。

综上所述，MSCs是细胞移植治疗良好选择，其突出的特点是低免疫原性，具有自我更新和多向分化的潜能，通过促进细胞分子的旁分泌作用进而促进梗死区域细胞的生长、存活和分化。

2 CDCs在缺血性心肌病的应用

Smith等[22]扩展经皮心肌活检组织形式将心肌球细胞作为心脏干细胞扩增的基础，他们选择了浮动心肌球细胞培养然后在单层中隔离扩增被称为CDCs。心肌球细胞和CDCs表达抗原特异性干细胞(CKIT，CD90，CD105和缺失的CD34、CD45)，以及用于心脏收缩蛋白至关重要的(Nkx2.5，GATA4)和心电功能(Cx43)[23]。心肌球细胞是干细胞的异质群体，其不仅能分化成人CSCs的心肌球细胞，还能够长期进行自我更新同时促进心肌细胞的分化，也可以分化成血管细胞和祖细胞[24]。Malaria等[25]研究表明，对猪心肌梗死模型进行异体CDCs注射，能显著减少瘢痕的大小(3.6%)和EF保持不变，而安慰剂组瘢痕的大小减少不明显(0.4%)同时EF恶化(约9.9%)。Lee等[24]对猪心肌梗死模型研究发现，在动物只接受cardiospheres注射和同时接受CDCs、cardiospheres注射时，对在保护心肌梗死方面均有作用，血流动力学、局部功能和左室重构(保存所有量化的连续心脏MRI)等方面均有明显的改善。

心肌球源性干细胞用于逆转心功能不全，其中涉及25例患者PCI术后给予12.5～25.0万自体心肌球源性干细胞移植[26]，这些CDCs于急性心肌梗死后2～4周从右心室心内膜心肌活检采取经过36 d增殖培养后分别注入冠状动脉疾病发作后6～12周的动脉血管。结果表明，在6个月和12个月时瘢痕减少率分别为28%和46%，室壁增厚显著改善的患者达7.7%[27]，室速等严重不良事件发生率也大大降低。然而由于本实验患者的数量相对较少，不能确定CDCs的安全性。自体心脏干细胞用于治疗缺血性心肌病(ALCADIA)试验研究了从心脏冠状动脉搭桥术中分离出的心脏(心内膜组织)扩增产生的CDCs，该试验结合运用了干细胞与生物工程支架材料及生物制剂来创建了一种混合疗法。CDCs在冠状动脉内注射前培养1个月，然后放置明胶表包含bFGF在注射部位。治疗6个月后，心脏磁共振成像显示EF增加12.1%，心肌梗死面积减少3.3%，壁运动和最大有氧运动能力有明显改善。心脏祖细胞经冠状动脉灌注治疗单心室生理学试验由14名患有左心发育不全综合征组成，组织由接受第二阶段(Glenn手术)或第三阶段(Fontan手术)的患者右心房分离[28]。Cardiospheres(心肌球细胞)由右心房组织扩展培养2～3周而来，CDCs(200～300万的自体细胞，n=7)分别注入3个主要冠状动脉术后1个月[28]。在注射后18个月，心脏超声和MRI显示右心室射血分数从46.9%增加到54%(P=0.000 4)，EF无明显变化(46.7%到48.7%)。实验表明功能失调的心肌可使用CDCs治疗。尽管心肌球源性干细胞对心脏病患者有益，但CDCs有许多作用特点与MSCs重叠。因此，在临床应用之前，有必要探明MSCs与CDCs在生物学反应上的异同点。

3 CSCs在缺血性心脏病的应用

目前研究表明一类存在于心脏的心房和心尖部的表型为Sca-1+，cKit+或侧群细胞分化能力强的干细胞[30]，这些细胞被命名为CSCs，是后天心脏发育过程中最丰富的心肌细胞的表型。CSCs为未分化细胞，可分泌心脏早期转录因子(Nkx2.5、MEF2、GATA4)[31]。因此CSCs是心脏再生研究的最佳选择。CSCs具有自我更新能力，可通过动员骨髓来源的干细胞来替代衰老和凋亡的CSCs，并参与维持心脏中的CSC池[32-33]。在细胞成熟期，细胞是静态的，并驻留在心脏。缺血性损伤后，通过旁分泌信号激活诱导细胞分化。然而，它们的增殖潜力是有限的，心肌损伤的程度如果太大则无法通过储存的CSCs形成新的心肌细胞进行代偿[30]。成人心脏内存在CSC池，分布于心脏的房间沟和心尖处。在正常机体心脏CSC池调节心脏稳态，维持低水平心肌细胞增殖再生和细胞死亡[2]。心肌缺血坏死时心脏内的CSC能从CSC池动员并聚集到心肌坏死区周围，分化为心肌细胞、内皮细胞或平滑肌细胞，从而修复坏死心肌和改善血液循环。

CSCs是在心肌中较为罕见的一种干细胞，他们的分离和培养困难而且耗时。有限的动物研究表明CSCs可以减缓左室重构同时改善缺血损伤后心脏功能[34-35]。Welt等[36]对犬心肌梗死模型的实验表明，心肌内注射CSCs可以降低左心室重构(35%到26%，P＜0.05)同时防止心脏功能恶化。Bolli等[37]实验表明，在猪慢性心肌梗死模型中植入自体CSCs，可以明显改善心肌梗死区域和提高心肌收缩功能(45.4%至51.7%，P＜0.05)。在缺血性心肌病患者干细胞输注试验中，在CABG(冠脉搭桥术)治疗过程中，未进行自体CSCS移植[38]。前期4个月的体外培养后，将0.5～1.0百万的CDCs通过冠脉移植至缺血心肌内，随后通过心脏超声和MRI对患者的心功能进行持续评估。治疗后12个月，梗塞面积下降了30.2%，局部室壁厚度增加18%，左室射血分数增加8.2%。左心室EF 2年后增加12%，表明CDCs可持续改善心脏功能[39]。虽然研究表明CSCs对心肌梗塞有治疗效果，但其在心脏生物学方面的作用尚有争议[40]。所以对于CSCs的进一步研究在临床应用方面具有积极的意义。

4 展 望

目前对于干细胞治疗CHF已经进行了大量动物实验和临床试验，但干细胞疗法在规模性运用于临床患者前可能还需要更多临床前期和临床实验，以下方案可能克服基于细胞疗法的当前限制，并解决现在所面临的问题。①预处理MSC提高植入和移植细胞的存活率；②CSC和MSC干细胞联合移植目前已证实其对心脏收缩和舒张功能的效果增强，故联合移植可能是未来方向；③CDC早期再灌注后可能会降低炎症反应，保护心脏免受再灌注损伤引起的功能恶化；④自体/异体CDC反复输注可以克服单注有限的功能恢复；⑤成体干细胞的治疗效果主要与旁分泌因子的分泌有关而不是心肌细胞的直接分化。CDC分泌外泌体，这些外泌体对于抑制细胞炎症反应，促进细胞增殖和促进血管生成均有良好的作用。因此，治疗的新方法可能集中在如何有效地从干细胞刺激外泌体的分泌，或直接注入外泌体至心肌梗死处。可预见在不久的将来，随着研究进一步深入，干细胞疗法将可能成为主要治疗心血管疾病的手段之一。本文回顾了近年来三种干细胞在缺血性心肌病方面的应用与发展及转化研究，随着缺血性心肌病导致的心衰患者数量日益增大，使得人们越来越急迫地渴望寻找一种治疗缺血性心肌病的有效方法，干细胞治疗在未来或将成为解决问题的一种可能性。

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Progress in the clinical application and transformation of the different types of stem cells in the treatment of ischemic heart disease.

TU Wei-min,ZHANG Ji-hong.The Second Hospital of Three Gorges University and the Second Hospital of Yichang,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Congestive heart failure(CHF)secondary to chronic coronary artery disease is one of the leading causes of cardiovascular disease mortality.Its prevalence has not declined with the development of medical equipment and medical technology.For now,cell based therapies generating new cardiomyocytes and vessels have emerged as a promising treatment to reverse functional deterioration and prevent the progression of CHF.Functional efficacy of progenitor cells isolated from the bone marrow and the heart have been evaluated in preclinical large animal models.Several clinical trials have used autologous and allogeneic stem cells,and have been shown to be safe in humans.In this paper, we will discuss the latest research progress of three adult stem cells that have shown particularly promising regenerative ability:bone marrow mesenchymal stem cell,cardiac myocyte derived cell and cardiac stem cell.

Congestive heart failure(CHF);Adult stem cells;Mesenchymal stem cell;Cardiac myocyte derived cell;Cardiac stem cell

R541

A

1003—6350（2016）22—3712—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.034

2016-05-05)

湖北省自然科学基金(编号：2015CFC814)

张继红。E-mail：2397075377@qq.com