蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的发病机制及治疗管理

周培，王嵘

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009; 2.南京大学医学院附属鼓楼医院 神经外科，江苏 南京 210008)



·综 述·

蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的发病机制及治疗管理

周培1，王嵘2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009; 2.南京大学医学院附属鼓楼医院 神经外科，江苏 南京 210008)

蛛网膜下腔出血作为一种有很高的发病率和致死率的疾病，目前虽然在其治疗上取得了许多创新，但是在神经系统预后方面仍无显著改善。早期脑损伤指在蛛网膜下腔出血后72 h内产生的病理生理学机制的改变，表现为颅内压的升高、颅内灌注压的降低、脑积水的产生、全脑缺血的发生、血脑屏障的破坏及脑细胞的死亡。对其治疗包括急性期治疗、确定性治疗、药物性治疗、亚低温治疗及高压氧治疗等。本文作者就动脉瘤性蛛网膜下腔出血的研究进展作一综述。

早期脑损伤；脑缺血；蛛网膜下腔出血；细胞凋亡；综述

动脉瘤性自发性蛛网膜下腔出血(aneurysmal spontaneous subarachnoid hemorrhage，ASAH)是一种严重的神经系统疾病，它不仅有很高的发病率和致死率，而且还对社会经济产生很大影响。传统的观点认为，ASAH后4～10 d出现的大血管痉挛是导致患者死亡及致残的主要原因，因此过去数十年中的许多研究都集中在抑制血管痉挛以改善ASAH患者预后这一方面。但动物实验研究发现血管痉挛与神经功能预后之间并无相关性，部分临床研究也发现类似结果，这些都对迟发性血管痉挛是ASAH脑损伤的唯一因素这一观点提出了挑战，提示可能存在其他的脑损伤机制。近几年国外有学者提出了早期脑损伤(early brain injury，EBI)这一概念，即ASHA发生后72 h内出现的全脑损伤。在ASAH治疗上虽然有了许多创新，然而在神经系统预后方面仍无显著变化。这些创新主要集中在ASAH后血管痉挛和再出血。因此，有可能是在这些患者当中，有许许多多不同的病理生理学机制，导致这些患者的预后不良。本文作者就治疗ASAH后早期脑损伤的可能的病理生理学机制[1-3]作一综述。

1 ASAH后的早期脑损伤

在ASAH后的72 h内产生的病理生理学机制的改变称为EBI，血管痉挛通常发生在72 h之后。EBI可部分解释出血后期脑血管痉挛的发生，并与ASAH患者的早期神经系统不良预后有着共同的病理生理学基础。

有研究表明，ASAH后的两三天内存在神经炎症反应的增强，虽然脑血管造影上并没有提示脑血管痉挛，但这一炎症反应会直接导致患者3个月后的预后不良。临床上，意识变化与动脉瘤破裂所致的突发神经系统功能障碍有着相似的机制。目前，EBI的发病机制是研究的热点，这些研究主要基于动物实验，而EBI发病机制的各个环节可能成为未来临床治疗的潜在靶点[4-6]。

1.1 宏观机制

ASAH是一个复杂的病理生理学过程，最初的生理学反应为颅内压(ICP)的升高，尽管这一过程被认为是保护性的机制。颅内压的升高通常会降低颅内灌注压以及进一步导致脑缺血。血液成分以及其降解产物存在脑室中会产生梗阻性脑积水，这又会进一步增高颅内压。这一结果会导致全脑缺血的发生，刺激许多缺血反应的通路，通常会造成对神经细胞组织的氧化破坏，最终导致神经细胞的死亡。这些缺血反应的介质会破坏血脑屏障(blood brain barrier，BBB)，产生细胞毒性神经元水肿，形成脑部缺血的一系列恶性循环[7-8]。

1.2 分子机制

在分子水平上，普遍认为细胞凋亡是EBI发展的机制。这是一个程序性的细胞死亡，通常没有细胞炎症介质参与。缺血情况下，细胞线粒体功能的缺失是最终神经元损伤的先兆反应。另一方面，细胞坏死通路也会发生，而且通常很难与之区分。但是细胞凋亡常伴随炎症反应，会导致不可逆的细胞损伤。细胞凋亡通路的可逆性已经显示出有潜力的治疗选择。总的来说，ASAH后缺血性脑损伤刺激了一系列的复杂通路，最终开启细胞凋亡机制，并导致EBI的产生。公认的EBI发生发展机制包括氧化损伤、一氧化氮调节失效、细胞基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)的产生、核因子-2相关因子-2和抗氧化反应成分(nuclear factor erythroid 2-related factor 2 and antioxidant-response element，Nrf2-ARE)等这一通路的调节，c-Jun氨基末端激酶信号通路(c-Jun N-terminal kinase pathway)的激活，白介素-1β(interleukin-1β)的激活以及其他因子例如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)、有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activation protein kinase)。ASAH后的血红蛋白降解导致的铁超负荷已经被证实会导致EBI。另一方面，EBI中某些过程如细胞自噬，通过除去结构错误折叠的蛋白质以及净化其他失去功能的蛋白质和细胞器来起到保护的作用。理解这一系列的分子机制有助于寻找ASAH的新的治疗方向并应用于临床[9-17]。

2 ASAH后早期脑损伤的治疗管理

2.1 急性期治疗

对ASAH患者的治疗管理起步于早期的复苏步骤，例如气道管理、充足的呼吸以保持正常的通气、避免低氧血症、维持足够的机体灌注以及识别其他的功能不足。维持脑氧合和脑灌注是最重要的目标，支持治疗应以防止继发性脑损伤和癫痫发作的控制为目标，避免高血糖和低血糖的发生，维持体温正常，防止颅内压的升高。某些情况下，尤其是对于病情严重的患者，外科医生行脑室外引流手术是唯一的救命手段[18]。

大多数ASAH患者的血容量是不足的，一般推荐使用等渗液体维持正常的血容量。在防止继发性脑损伤发生的过程中，避免使用含糖液体及纠正电解质紊乱是非常重要的。维持高血容量来防止脑血管痉挛的发生，如今已经不再是标准治疗的一部分了，因为它会加重脑水肿而导致脑缺血，并且会产生全身性并发症，包括肺水肿和充血性心力衰竭[19-20]。

病情较为严重的患者通常会需要插管和机械通气，并且应维持血液中碳酸水平正常。低碳酸血症会导致脑血管收缩而加重脑缺血。然而短时间的高通气只能用于颅内再出血、脑积水或者大面积脑梗死导致的颅内压升高。大面积脑梗死的患者通常需要较长时间的机械通气，在这种情况下，较早地进行气管切开术是非常有益的。

2.2 确定性治疗

确定性治疗可选择进行动脉瘤夹闭或对破裂的动脉瘤行血管内栓塞。虽然血管内栓塞仍有很小的再出血风险，血管内栓塞1年内无致残率，且7年内的生存率较夹闭手术更高。当前的研究结果也支持血管内栓塞治疗，即如果破裂的动脉瘤既适合血管内栓塞，也适合夹闭手术，前者更优[21-23]。

预防ASAH的后遗症，不管是在EBI层面上，还是在术后脑血管痉挛层面上，都依靠早期的确定性治疗方案。预防性使用钙通道拮抗剂尼莫地平是预防和治疗脑血管痉挛的标准治疗方案。

2.3 其他具有特异性靶点的治疗药物

2.3.1 凋亡通路阻滞剂 在ASAH后的EBI中凋亡通路扮演着很重要的作用。这一细胞通路里包含着很多酶，即细胞色素C(cytochrome-C)、半胱天冬酶(caspase)和P53。有很多药在不同的分子层面上特异性地阻滞这些酶，并且已被证实可以减弱EBI的发生。值得注意的是，这些酶的反应过程对于正常的机体调节也是必不可少的。因此阻滞这些酶的反应也会产生许多的意想不到的不良反应。

他汀类药物(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)如阿伐他汀已被证实可抑制半胱天冬酶依赖的细胞凋亡通路，因此具有脑保护作用。环孢霉素A可通过抑制线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)的开放来起到增强线粒体膜稳定性的作用，这也是一种通过抗凋亡机制来起到减弱ASAH后的EBI的作用[24-25]。

最近的研究[26-27]表明，吸入性麻醉剂可能具有抑制EBI发生发展的作用。在这个研究中，对ASAH后的EBI的动物使用异氟烷，异氟烷通过激活神经鞘氨醇相关通路，可作为一种细胞凋亡通路的抑制因子，而且可以进一步得出结论：在外科手术或者介入手术早期，使用异氟烷对于ASAH的患者来说是有益的。在另一项研究中，使用异氟烷有助于减少血脑屏障的破坏，而血脑屏障的破坏是造成ASAH后EBI的一个重要原因。

2.3.2 其他药物 其他被发现可以减弱或者抑制EBI作用的药物大多是其他通路的抑制剂。这些药物包括铁螯合剂、米诺环素(MMP-9抑制剂)、富含氢的生理盐水(减少氧化应激)、骨桥蛋白(核蛋白factor-κB的失活剂和MMP-9抑制剂)、正钒酸钠(酪氨酸磷酸酶抑制剂)、褪黑激素和重组人促红细胞生成素(Nrf2-ARE通路激活剂)[28-34]。

2.4 亚低温治疗

亚低温治疗可以通过阻断由脑部缺血诱导的细胞凋亡通路及相关级联反应而起到神经保护的作用，但其明确的治疗窗仍然处于研究阶段。不过，当前的一些研究并不支持使用较温和的亚低温治疗，尤其是在分级良好的动脉瘤的患者中。另一方面，在分级较差的动脉瘤的患者当中，亚低温治疗在基础研究中也显示出一定的治疗潜力。基于当前的研究，如何选择亚低温治疗的最佳时机、发挥其最大益处仍不明确，需要更大规模随机对照试验的结果来阐明亚低温治疗对EBI患者(特别是分级较差的动脉瘤患者)的意义[35-37]。

2.5 高压氧治疗

ASAH后脂质过氧化反应会增加以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NADPH oxidase，NOX)的水平会上调，这种酶是脑中超氧阴离子的主要酶源。高压氧治疗已被发现可使这些氧化反应变得钝化，并具有逆转早期缺血和延长神经保护的作用[38-39]。

3 结 语

总而言之，动脉瘤性自发性蛛网膜下腔出血后发生的早期脑损伤是影响患者预后的重要因素，它的发病机制主要为缺血-凋亡细胞通路。目前的治疗管理策略仍然处于实验阶段，未来的治疗方法可能将更集中于基因和干细胞疗法，但相关临床结论的得出还需要更多的证据支持。

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2016-02-29

2016-05-01

周培(1990-)，男，安徽马鞍山人，在读硕士研究生。E-mail:836807515@qq.com

王嵘 E-mail:wangr2007@126.com

周培，王嵘.蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的发病机制及治疗管理[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：809-812.

R743.35

A

1671-6264(2016)05-0809-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．037