乳腺浸润性微乳头状癌的免疫组化及预后分析

黄韬，伊丹丹，桑剑锋

(南京医科大学鼓楼临床医学院 甲乳外科，江苏 南京 210008)



·综 述·

乳腺浸润性微乳头状癌的免疫组化及预后分析

黄韬，伊丹丹，桑剑锋

(南京医科大学鼓楼临床医学院 甲乳外科，江苏 南京 210008)

乳腺浸润性微乳头状癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是一类少见的乳腺恶性肿瘤，以明显扩张的类似海绵状的“血管或淋巴管”腔隙中小乳头状结构为其基本特征，WHO分类将其定义为一种由位于透明间质内的形态类似扩张血管腔的呈小簇状分布的瘤细胞组成的肿瘤。一般认为IMPC与浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)相比易早期发生淋巴结侵犯，复发转移率高，预后差，具体原因尚无定论。本文作者综述了既往针对IMPC的多项研究，并着重对其免疫组化特性及预后相对较差的原因进行分析。

乳腺浸润性微乳头状癌；免疫组化；肿瘤转移；生存预后；综述

乳腺浸润性微乳头状癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是一类少见的乳腺恶性肿瘤，由Fisher等[1]于1980年首先报道，Siriaunkgul等[2]在1993年首先描述为是一种由纤维胶原或纤细的纤维脉管分隔成的明显腔隙及其内的微乳头状结构所构成的肿瘤，并提出IMPC这一概念。国内丁岚[3]于2001年报道首例该病，2003年WHO分类[4]将其定义为一种由位于透明间质内的形态类似扩张血管腔的呈小簇状分布的瘤细胞组成的肿瘤，并正式归为一类独立的病理类型。

1 定 义

IMPC是一种由纤维胶原或纤细的纤维脉管分隔成的明显腔隙及其内的微乳头状结构所构成的肿瘤[2]，WHO分类虽定义了IMPC[4]，但并未对IMPC诊断中微乳头状成分所占比例提出要求。付丽等[5]主张只要癌巢中伴有微乳头状癌成分就应诊断为IMPC。张燕娜等[6]将92例IMPC患者根据IMPC成分所占比例分为≤24%、25%～49%、50%～75%及≥76%等4组，结果显示各组间淋巴结分期差异无统计学意义，由此提示其预后与IMPC所占比例无关，亦支持上述观点。

2 流行病学

IMPC好发于中老年女性，患者常因发现乳房肿块就诊，发病年龄、临床表现、体格检查等与浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)并无明显差异[7]。单纯性IMPC少见，常与浸润性导管癌、浸润性小叶癌、髓样癌、黏液腺癌等其他乳腺恶性肿瘤伴发，若以见微乳头状成分而不计成分多少即可判定为诊断标准，则IMPC约占全部乳腺恶性肿瘤的3%～6%[8-10]。国内付丽等[5]的大样本研究示其发病率为6.2%(117/1 880)，梁月勉等[11]报道则为4.98%(30/602)，亦与国外报道基本相符。淋巴结转移率(76.4%～85.7%)及淋巴结累及个数(5.9～9.6)均较IDC为高。

3 形态学特征

3.1 肉眼观

多为实性包块，肿块大小不一，长径0.5～10 cm，平均3 cm左右。Gokce等[12]报道其长径为0.4～9.5 cm，平均2.7 cm。IMPC切面常呈放射状或蟹足状，白色或黄白色，质地硬，与IDC并无特殊差异。

3.2 镜下观

明显扩张的类似海绵状的“血管或淋巴管”腔隙中小乳头状结构为其基本特征，乳头由数个至数十个瘤细胞排列成圆形、椭圆形或桑葚状、菊花状甚至腺管样大小不等的细胞团。因瘤细胞团中无纤维脉管轴心，Gentile等[13]认为应命名为假乳头状。瘤细胞呈柱状、立方形或多边形，胞质多少不等，淡染至强嗜酸性，有时呈细颗粒状，坏死、钙化、黏液均少见。核卵圆形、深染，有时可见明显核仁，核的异型性不等，可查见核分裂象。Tresserra等[14]报道60%核3级；Middleton等[15]报道64%(9/14)核2级，36%(5/14)核3级，核分裂象1～12个·(10 HPF)-1，64%(9/14)出现砂粒体，坏死程度不等。细小的纤维脉管将瘤细胞团分隔开，似扩张的“血管或淋巴管”，纤维脉管与瘤细胞团间形成的无细胞带又称透明带，无间质上皮，付丽等[5]称之为“主、间质分离现象”。以上表现在原发灶与淋巴结转移灶内观察一致。吴礼高等[16]总结为：(1) 肿瘤是由瘤细胞构成的呈簇状浸润性生长的实心或脉管样无纤维脉管轴心的微(假)乳头；(2) 肿瘤间质由较纤细的纤维胶原或纤维脉管构成分隔，或呈明显扩张的海绵状“血管和淋巴管”，无内衬上皮；(3) 主间质分离及乳头与间隔间有明显腔隙或称无细胞带、透明带。

3.3 细胞学观察

Khurana等[17]等描述为：细胞多聚集成紧密的三维细胞团，或呈桑葚体样细胞球，或呈扇贝状，可有指状乳头突起和腺泡结构，但乳头无纤维脉管轴心。

4 免疫组化分析

众所周知，雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progestogen receptor，PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal receptor 2，Her2)和核蛋白Ki-67是评价乳腺癌预后最主要的免疫组织化学标记。ER、PR阳性与否可以用于初步判断内分泌治疗是否有效。Her2基因过表达的乳腺癌患者占20%～30%，其平均生存期为3年，而非过表达患者则为6～7年[18]。Ki-67在细胞增殖各期(G1、S、G2、M)均有表达，而在静止期(G0)不表达，故可以作为细胞增殖的标志物，其表达百分比高低与多种肿瘤分化程度、浸润、转移及预后密切相关[19]。另外，原癌基因p53是否缺失亦是评价乳腺癌生物学特性及预后的重要指标，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、钙黏蛋白E(E-cadherin)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)等其他指标亦有报道。IMPC与IDC的激素受体阳性率相比并无明显差异，Her2阳性率稍高于IDC，近半数的IMPC存在p53基因的缺失，而Ki67数据量较少，仍有待进一步研究。

5 预后分析

一般认为IMPC生物学行为具有明显的侵袭性，早期淋巴结转移率高，局部复发与远隔转移也很常见。Middleton等[15]报道82%(9/11)的患者平均24个月内局部复发，另有1例18个月后出现骨、脑转移。Yu等[20]报道复发率为15%(40/267)，其中腋窝复发7例，内乳复发2例，锁骨上区复发10例，局限于胸廓者22例，远隔转移23例，与之对照的267例IDC仅21例复发，差异有统计学意义。究其原因可能与癌巢的易脱落性及肿瘤细胞本身具有的高度运动力以及富含脉管的网状间质结构有关[5]。范宇等[21]则发现E-cadherin在瘤细胞连接处强表达，而在微绒毛面弱或无表达，造成瘤细胞团内细胞间黏附性强，而与间质黏附性弱，故IMPC具有高转移潜能。因此IMPC预后较差，生存期亦较IDC短。Paterakos等[22]报道21例IMPC平均生存期44个月，而对照组非IMPC为63个月。Shi等[23]报道188例IMPC的疾病相关生存率与无复发生存率均明显低于对照组1 288例IDC(75.9%vs89.5%，67.1%vs84.5%)，差异均有统计学意义。Chen等[24]则报道95例IMPC(81.9%)与对照组200例三阴性乳腺癌(79.8%)的5年总生存率相近。IMPC的发病年龄及肿块大小与IDC并无明显差异，但细胞核与组织学分级3级率均较高、区域淋巴结转移率也较高、转移个数亦较多都提示其预后不良，较IDC明显为低的总生存率亦高度提示其预后较差，但近年来明显好转，可能与多西他赛的应用和内分泌治疗的普及有关。

6 治 疗

一般认为IMPC的治疗原则与IDC相同，亦应采取以手术为主,放疗化疗、内分泌治疗和靶向治疗为辅的综合治疗方案。而新辅助化疗能降低肿瘤细胞增殖活性，诱导肿瘤细胞凋亡，目前已成为乳腺癌综合治疗中的一个重要组成部分[25]。由于IMPC的易复发转移的生物学特性，Pettinato等[26]建议所有术前确诊IMPC的乳腺癌患者均应行新辅助化疗，然而Alvarado-Cabrero等[27]的研究显示辅助化疗并无明显获益。Chen等[28]报道40例术前及术后均行化疗的患者(其中36例接受标准环磷酰胺—氨甲蝶呤—5-氟尿嘧啶化疗方案)，与49例仅接受术后化疗患者相比无明显获益。提示现有的规范化疗方案可能对IMPC效果不佳。IDC患者局部复发率为5.6%(8/143)，而IMPC则高达13.9%(10/72)[29-30]。Yu等[20]报道既行腋窝淋巴结清扫术又行术后病灶放疗的IMPC患者发生腋窝或锁骨上区复发率为12.3%(7/57)，而仅行腋窝淋巴结清扫术未行术后病灶放疗的IDC患者则不足1%[31-32]，推测IMPC行术后放疗效果可能较好。总而言之，考虑到IMPC的生物学特点，IMPC的手术范围可适当扩大，化疗相对效果不佳，而放疗的适应范围可适当扩大，靶向治疗原则同IDC。

7 总 结

IMPC是一类少见的乳腺恶性肿瘤，发病年龄、患者主诉、临床表现、体格检查与非特殊类型乳腺癌相近，常与浸润性导管癌、浸润性小叶癌等常见类型伴生，单纯型IMPC少见。其诊断主要依靠病理学手段，只要癌巢中见微乳头状成分即应诊断。与IDC相比，IMPC恶性程度较高，易侵犯易转移易复发，疾病特异性生存率及总生存率均较低，应当引起临床医生的高度重视。

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2016-03-04

2016-05-20

黄韬(1990-)，男，江苏连云港人，在读硕士研究生。E-mail:lyghuangtao@163.com

桑剑锋 E-mail:drsangjianfeng@163.com

黄韬，伊丹丹，桑剑锋.乳腺浸润性微乳头状癌的免疫组化及预后分析[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：805-808.

R737.9

A

1671-6264(2016)05-0805-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．036