神经纤毛蛋白的研究进展



神经纤毛蛋白的研究进展

齐艳涛徐卫国

华北理工大学附属医院河北唐山063000

[关键词]神经纤毛蛋白-1信号素血管内皮生长因子肿瘤标记物

神经纤毛蛋白(neuropilins,NRPs)是Takagi等[1]首先通过免疫荧光染色的方法在非洲爪蟾蜍的神经组织冰冻切片中发现，证实为一种非酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。NRPs家族中首先被发现和关注的是神经纤毛蛋白1(neuropilin-1，NRP-1)，随后发现了NRPs家族中的另一成员神经纤毛蛋白2(neuropilin2，NRP-2)。NRPs最早被描述为神经轴突导向因子信号素(Semaphorin，Sema)3A的受体[2]。许多研究通过敲除小鼠的NRPs基因，发现semaphorin/neuropilin通过轴突因子在神经系统发育中发挥导向作用。在许多有机生命体中，通过NRPs转基因也发现NRPs的重要功能。在嵌合体小鼠的体内的研究发现NRP-1的高表达会使体内产生更多的血管，表明NRP-1在血管新生及形成过程起重要作用[3]。然而在NRP-1基因突变或缺失的小鼠在胚胎发育时期会出现血管发育障碍，尤其是神经血管、卵黄囊血管网状组织和主动脉弓的发育。这些在心血管方面的异常发育，将导致胚胎发育早期死亡。提示NRP-1在血管的生成中起到了重要的作用[4]。NRP-2突变的大鼠的特点是淋巴管发育异常，表明NRP-2在淋巴管形成中起到不可或缺的作用[5]。然而，同时敲除NRP-1和NRP-2基因导致脉管生成减少，且胚胎发育在第8.5天死亡[6]。随着生活质量的提高和生活方式的改变，恶性肿瘤的发病率不断提升，虽然在治疗手段上已经有了很大的进步，包括手术方式的改进，联合化疗、放疗以及生物治疗，但是病死率在各种疾病中仍居首位，其主要死亡原因为肿瘤的复发与转移，而在复发与转移的过程中，脉管发挥着极其重要的作用。而血管内皮生长因子(VEGF)在脉管的发生、发展中也起到极为重要的作用；NRPs不仅是VEGF家族成员的复合受体，而且在多种实质性肿瘤中过表达，有望成为新的肿瘤标记物和生物治疗的新型靶点。因此有关NRPs的研究成为了热点。

1NRPs的结构特点

在人类体内，NRP-1和NRP-2定位于不同的染色体,分别为染色体10p12和2q34，NRP-1与NRP-2有44%的基因同源性，从蛋白结构上可以观察到它们的相似性，分别有胞外区、跨膜区和短的胞内区。胞外区由三个结构域构成，CUB即a1/a2结构域，与凝血因子III、IV具有结构同源性的b1/b2结构域，和部分含有甲基蛋白结合于酪氨酸磷酸酶活性因子的c结构域[7]。a1/a2可以与Sema结合，b1/b2可以与VEGF和Sema结合，c结构域可以作为二聚化受体[8]。由于NRPs的胞内区域较短，仅含有40个氨基酸，不含激酶序列，因此胞内区域不能通过自身介导信号的传导，但是C-末端包含一个由3个氨基酸组成的SEA序列，这个序列可以和胞内区含有PDZ结构的激酶蛋白相互结合转导相关信号。NRPs的基因均由17个外显子组成，通过不同的剪切方式组合成两种不同的亚型。Rossignol等[9]根据亚型的结构克隆出NRP-1的2种可溶性形态，分别为s11NRP-1和s12NRP-1以及NRP-2的一种可溶性形态s9NRP-2，随后的研究发现了NRP-1的另外2种可溶性形态sIIINRP-1和sIVNRP-1。这些可溶性的NRPs保留了胞外域中参与配体结合的部分a1/a2和b1/b2，但是缺失了c结构域、跨膜区和胞内区。NRP-2的两种亚型分别为NRP-2a和NRP-2b。NRP-2a和NRP-2b在跨膜区与胞内区的连接部分有所不同。NRP-2a的主要特点是在氨基酸序列809后插入了氨基酸17或22，而NRP-2b的不同在于氨基酸序列808后插入了氨基酸0或5。相比较NRP-2b与NRP-1有11%的结构同源性，NRP-2a与NRP-1的结构同源性为44%[9]。

2NRPs与信号素及信号丛素的关系

神经导向分子(Sema)也称为信号素，根据其种属结构的差异性，将其分为8个不同的亚型，所有的Sema家族成员均具有一定的结构相似性，即在N端具有一个由500个氨基酸构成的Sema结构域，这对神经信号蛋白的传导是必须的。Sema域的这种结构，由7个β折叠组成，与α-整合素的胞外域结构相似[10]。目前已经证明，Sema有两个主要的的受体：NRPs和神经丛素(Plexins)。多项研究证明，在胚胎发育和肿瘤的发生、发展过程中，Sema3-NRPs信号传导通路中必须有plexins的参与。起初Bagnard[11]报道了Sema3A可以调节细胞排斥反应并且可以诱导神经外胚层祖细胞系的细胞凋亡，这两种作用都是通过与NRPs的交互作用实现的。将Sema3A加入到含有VEGF165的人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)的培养基后，细胞数目明显减少说明NRP-1与Sema介导的细胞凋亡有关[12]。脊椎动物的肿瘤模型中，Sema3B的表达可以抑制卵巢癌细胞的增殖、将细胞周期阻滞在G0/G1期以及降低细胞致瘤性[13]。此外，NRP-1-Sema3B的交互作用可以诱导肿瘤细胞中IL-8的表达水平增高，这将导致单核细胞/巨噬细胞的大量生成，从而抑制了癌肿细胞的侵袭及转移。在脊椎动物肿瘤模型中，通过使用Sema抑制RNA的生成，敲除单克隆体使IL-8的水平还原，可以观察到肿瘤细胞的侵袭和转移水平降低[14]。Brambilla等[15]首先在肺癌中观察到Sema3F可能和细胞的运动性及侵袭性相关。随后，在多项体外实验中发现Sema3F可能诱导细胞凋亡及导致肿瘤生长受到抑制。将Sema3F通过sh-RNA转染至裸鼠的骨肉瘤细胞系A9、卵巢癌细胞系、小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC) 细胞系GLC45，发现骨肉瘤细胞及卵巢癌细胞生长得到抑制，但是SCLC细胞并没有出现这种现象[16]。将向体内肺癌细胞中转染SEma3F的裸鼠作为实验组，无转染的为空白组进行试验，结果实验组裸鼠的寿命均超过100天，但是空白组却均在100天之内死亡[17]。Sema3F在肿瘤血管的生成过程起到抑制作用。将转染有Sema3F的幼仓鼠肾细胞移植至小鼠体内发现参与肿瘤血管生成的VEGF165得到抑制，但空白组即无转染Sema3F的幼仓鼠肾细胞的小鼠体内VEFG165并没有改变[18]。在动物模型试验中转染有Sema3F的肾癌细胞中，癌细胞体积缩小且肿瘤血管发育不良[18]。因此，可以认为Sema3F与VEGF在细胞增殖过程中表达量呈负相关。 尽管大部分3型semaphorins被认为是TSG，但是也有人认为它们的亚型有着不同的生物活性。在脊椎动物模型体内和体外乳腺癌细胞试验中，认为Sema3E是一种促进肿瘤转移的因子[19]。

3NRPs与VEGF及其受体的关系

通过对NRPs分子的配体VEGF家族的研究，表明NRPs通过与VEGF。家族的受体VEGFR1和VEGFR2的结合形成复合体促进肿瘤血管生成和肿瘤的生长。起初，Soker等[20]报道了NRP-1与VEGFR2的共表达可以促进猪大动脉内皮细胞的生长能力，且至少是VEGF与VEGFR2结合后促进细胞生长能力的4倍。随后Biacore[21]分析得出NRP1与VEGFR1和VEGFR2均可结合，此外NRP-1可以提高VEGF与VEGFR1及VEGFR2结合的能力，NRP-2可能也有相同的作用。免疫共沉淀实验研究显示NRP-2与VEGFR1结合后共同传导细胞内信号[22]。在大肠癌细胞中，NRP-2通过提高VEGFR1的磷酸化激活多种细胞传导途径如ERK及磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase ，PI3K)等信号传导途径[23]。现在有很多的实验证据证明NRP-1在肿瘤血管生成、NRP-2在肿瘤淋巴管形成及肿瘤侵袭方面有着重要的作用。NRP-2纯合子突变体的小鼠，体内淋巴管及微血管发育异常，提示NRP-2在淋巴管的形成中有一定的作用[24]。Karpanen等人[25]提出NRP-2通过与VEGF-C, VEGF-D 及 VEGFR3的结合使淋巴管密度增加，证明其在肿瘤的淋巴道转移中的重要作用。

4NRPs在人体肿瘤中的表达

恶性肿瘤目前已经严重危害了人类的健康，而恶性肿瘤的形成是一个多因素、多步骤的过程，肿瘤的生长和存活依赖血管，而肿瘤的复发和转移，是由于其治疗前未发现的淋巴微转移灶，VEGFs和VEGFRs在肿瘤的脉管的生成中具有重要的作用，而作为其受体的NRPs在肿瘤脉管生成中的作用机制成为人们研究的热点。除了NRPs在肿瘤脉管形成的研究之外，NRPs曾被报道在多种肿瘤细胞中表达，提示NRPs在癌肿形成的过程有潜在的作用。1998年，Soker等[26]从内皮细胞及肿瘤细胞中分离出NRP-1。NRP-1不仅表达于肿瘤血管内皮细胞，而且广泛高表达于多种恶性肿瘤细胞中。NRPs现已经被证实在多种肿瘤中过表达，如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

5NRPs作为新的肿瘤标记物

由于NRP-1和 NRP-2参与多种生理过程如血管再生、淋巴管的生成、细胞转移，而且在多种肿瘤细胞中过表达，因此NRP-1、NRP-2有可能成为多种肿瘤诊断和判断预后的肿瘤标记物。人类许多肿瘤组织中都有NRP-1高表达，包括前列腺、乳腺、黑色素和胰腺癌等，但在正常组织中却低表达或者不表达，多种相关性研究表明NRP-1在肿瘤组织中的表达情况是评价肿瘤细胞恶性程度和不良预后的指标。在唾液囊腺癌中也可以检测到NRP-2的表达，而它的表达水平与微血管密度、肿瘤大小、临床分期、血管侵犯及远处转移相关[27]。在乳腺癌中，NRP-2的高表达与淋巴道转移、VEGF-C的表达及细胞质内的趋化因子受体4 (CXCR4)的表达相关[28]。此外，NRP-2在多种分泌型胰腺肿瘤中表达增高，提示NRP-2可以作为一种诊断这些肿瘤疾病的标记物[29]。

6NRPs作为恶性肿瘤生物治疗的新靶点

已经发现了一些技术可以使得NRPs作为不同配体的受体无效，以NRPs的基因作为靶点，如RNA干扰技术的使用、特殊的单克隆抗体以及短肽受体的应用等。 在体内肺癌的荷瘤鼠模型中，siRNA作用于NRP-1的mRNA可以有效地抑制肿瘤细胞的生长、减少血管生成及抑制细胞转移[30]。在小鼠动物模型实验中，通过短发卡RNA使得结肠癌中NRP-2表达水平降低，诱导生成的癌细胞的形状更接近于正常形态，癌细胞的迁徙数目减少，细胞凋亡增强[31]。除此之外，在患有肿瘤的小鼠体内，通过腹腔灌注脂质体来控制NRP-2的siRNA将抑制肿瘤生长及转移[31]。显然，基因的选择性剪切增加了可溶性NRP-1及可溶性NRP-2的产生的可能性。这些可溶性NRPs作为一种抑制分子被认识，功能上等同于天然配体，抑制了同膜受体的相互作用。可溶性NRPs缺乏跨膜域和胞内域，具有竞争性抑制NRPs的功能，而不具有转导体外转导信号的作用，因此降低了NRPs的表达。Gagnon等[32]曾报道在Dunning 大鼠前列腺癌细胞中，可溶性NRP-1的过表达将导致产生的肿瘤细胞更易出血，增殖减慢，细胞凋亡增加。此外，可溶性NRP-1抑制了VEFG-165与正常NRP-1的结合[32]。Schuch等[33]通过使用NMuMG/VEGF与NMuMG/sNRP-1细胞系移植至患有肉瘤的小鼠的实验模型中,发现VEGF与sNRP-1重组体的水平增高,从而更加确认了可溶性NRP-1的功能[33]。单独使用VEGF处理肿瘤细胞会促进肿瘤增殖和血管生成，但同时加入sNRP-1时却会抑制肿瘤增生和血管生成。此外，在全身性白血病模型中，相较于对照组，注射编码有sNRP-1二聚体的腺病毒后，小鼠的生存时间延长[33]。自从确信sNRPs可以用来抑制肿瘤的发展，研究者们更热衷于发展可溶性短肽来阻断VEGF与NRPs的结合，因为短肽具有结构小，浓度高、结合能力强、更易制备等优点，从这一点出发，Geretti等[34]最近发现一种B区域发生突变的NRP-2的的突变体(MutB-NRP-2)，它在NRP-2的B区域多了含有8个折叠肽部分，相比于野生型B区域的NRP-2，MutB-NRP-2与VEGF的结合能力更强。在小鼠荷瘤鼠模型实验中，单独应用MutB-NRP-2或联合贝伐单抗治疗黑色素瘤可以有效地抑制肿瘤的生长。通过对随机表达缩氨酸的噬菌体库的筛选，这些缩氨酸可以与多种肿癌细胞结合，可以有效地鉴别捆绑NRPs的氨基酸序列。Sugahara等[35]报道了渗透于两种组织的缩氨酸与人integrins和NRP-1结合后可以渗透到肿瘤细胞及组织中。这些缩氨酸与抗肿瘤药物或者显影剂结合后不仅可以使肿瘤更易成像而且可以增加抗肿瘤药物的有效性[36]。从那以后，在多种体外试验中应用到这种作用于NRP-1靶点的缩氨酸[37]。Liang等[38]发现了 以NRP-1作为靶点的单克隆抗体。尤其是可以生产作用位点在CUB区域(anti-NRP-1A)和作用位点在凝血因子III/IV(anti-NRP-1B)的抗NRP-1的高亲和力单克隆抗体。在体外试验中，这些抗NRP-1的单克隆抗体可以减少VEGF介导的HUVEC细胞迁移，同时抑制肿瘤的形成[38]。随后发现抗NRP-1的单克隆抗体可以阻断VEGF与NRP-1的结合，其与抗VEGF单克隆抗体抗肿瘤有累积作用，从而减少肿瘤的生长[39]。在上述单克隆抗体中，一种完全的人源性抗体MNRP-1685A已经进入第一阶段临床试验，应用它参与到贝伐单抗联合或者不联合紫杉醇的方案中来进行抗实体瘤的治疗。NRPs在肿瘤发生中的作用比最初认为的自然受体更为复杂。在肿瘤环境中，表观上是VEGF和Semaphorins和NRPs的结合具有竞争关系，只是结合位点的不同。然而，Semaphorins中多数亚型可以抑制肿瘤的发生、增殖和转移，而Semaphorins中少数亚型和VEGF更倾向于促进肿瘤的生长和血管形成。综上所述，认为一些Sema如Sema3B和Sema3F在肿瘤细胞中有负向调节作用[40]。Sema基因的过表达有望成为新型的抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤的生长和转移的治疗方式。此外，Sema的其他成员如Sema3E和Sema4D有促进肿瘤生长及血管形成的作用[41]。这些分子及其相应受体的中和状态为肿瘤治疗提供了新的理论依据。尤其是一种单克隆抗体VX15/2503，它与Sema4D结合已进入中晚期实体瘤治疗的第一阶段临床试验。Sema途径的治疗应用可能代表在对抗VEGF介导的肿瘤血管形成及肿瘤进展的治疗的新的战略[42]。既Semaphorins中少数亚型和VEGF有着促进肿瘤形成的作用，两种信号转导过程中必然存在着相同的通路，通过抑制相同的通路起到抑制肿瘤生长的作用。

在人体内的多种生理及病理过程中， NRPs对机体的神经系统及心血管系统的发育起着重要的作用，同时在肿瘤血管内皮细胞及多种肿瘤细胞中过表达，与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关，而在正常组织中低表达或者不表达。它是一个多功能受体，参与调节Sema、VEGF等细胞因子的信号通路， NRPs家族之一过表达或者两者共同过表达与肿瘤的进展及预后不良相关。NRPs有望成为新的肿瘤标记物和新的生物治疗靶点。

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(岳静玲编辑)

[文章编号]2095-2694(2016)02-165-05

[中图分类号]R 73

[文献标识码]A

【通讯作者】徐卫国。

【作者简介】齐艳涛(1989-)，硕士生。研究方向：肿瘤基础与临床。