2型糖尿病肝损伤的药物治疗进展



2型糖尿病肝损伤的药物治疗进展

石亚静李云翠张欢成曦爽陈雪品涂画①高翔①韩淑英吕志伟②

华北理工大学基础医学院;①药学院;②教务处河北唐山063000

[关键词]2型糖尿病肝损伤药物治疗

2型糖尿病(T2DM)又称非胰岛素依赖型糖尿病，是一种以高血糖为表现特征的代谢综合征[1]，老年人发病居多，目前约占糖尿病患者95%。其可以并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。另外，机体因在T2DM状态下氧化应激异常，存在特异性免疫反应，会引起肝组织损伤[2]，其中非酒精性脂肪肝(NAFLD)最为常见。蔡祥森等[3]发现,糖尿病性肝病的发生率为7.24%，肝功能异常表现为肝酶、胆红素、白蛋白的异常、肝脂肪变性、血脂水平升高等。由此看来，糖尿病患者肝损伤较常见，且与血脂水平和脂肪肝密切相关。另有研究[4]表明，T2DM患者并发脂肪肝的患病率为55%，严重者可演变为肝硬化。肝脏又是调节糖代谢的主要器官，所以肝脏病变也可反过来导致或加重糖尿病，由此形成机体的恶性循环[5]。

1改善氧化应激药物

有研究[6～13]发现,银杏叶提取物、覆盆子提取物、秋茄枝乙醇提取物、葛根素注射液、糖肝煎和α-硫辛酸会降低T2DM大鼠肝组织中丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-XP)等抗氧化酶类活性，减轻肝细胞脂肪变性，从而改善T2DM大鼠肝功能减退。其中葛根素和α-硫辛酸还可通过降低肝线粒体活性氧(ROS)水平，抑制细胞凋亡的线粒体途径来改善肝组织的氧化损伤。荞麦花叶芦丁通过降低MDA含量，提高SOD活性抑制T2DM肝损伤[14]。贺琴等[15]发现，绞股蓝皂苷通过抑制T2DM并发NAFLD大鼠脂质过氧化，即降低MDA，升高SOD含量来抑制肝损伤。

2改善胰岛素抵抗药物

韩淑英等[16]研究发现，荞麦花叶黄酮可能通过上调IRS-2、PI3K蛋白表达及下调NF-KB蛋白表达等多途径来发挥对T2DM肝损伤的抑制作用。黄芪多糖可通过减轻内质网诱导的ATF6活化逆转ATF6在细胞内转位，抑制PTP1B的高表达;还可通过降低CHOP的表达减轻T2DM患者肝脏内质网应激，发挥胰岛素增敏作用，减轻肝损伤[17,18]。糖肝康可以降低T2DM肝损伤患者的胰岛素水平, 明显升高胰岛素敏感指数来改善患者的胰岛素抵抗[19]。罗格列酮治疗T2DM大鼠使其肝组织中HO-1及COX-2表达下降，保护糖尿病大鼠肝损伤[20]。郭伟等[21]发现，二甲双胍可以改善T2DM合并NAFLD患者胰岛素抵抗、并探讨了血清中nesfatin-1可能是二甲双胍改善肝脏胰岛素抵抗的作用位点之一。张守清[22]证明,二甲双胍联合谷胱甘肽治疗T2DM并发NAFLD效果确切，能够通过增强胰岛素的敏感性明显改善血液生化指标，促进肝脏功能恢复。

3降低炎症因子药物

有研究[23～26]发现，利用红杉醇、白藜芦醇和糖肝康治疗T2DM大鼠均可使其肝组织中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)含量明显降低，肝脏指数下降，从而判定红杉醇具有保护T2DM肝脏损伤作用。1,25-(OH)2D3对糖尿病大鼠肝脏具有一定的保护作用，其机制可能与减少肝组织TNF-α、TGF-β-1表达，从而减轻肝脏组织炎症损伤与纤维化[27]。

4改善糖脂代谢紊乱药物

4.1改善脂代谢紊乱徐秋等[28]发现益肾活血调肝中药汤剂使T2DM患者甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)含量显著降低，高密度脂蛋白(HDL)含量显著升高，有一定护肝作用。董晞等[29]发现糖肾方可能通过降低SREPB-1和增加G6PDmRNA在肝脏的表达，减少脂肪在肝脏中的瘀积及降低TG的合成来改善自发性2型糖尿病模型(OLETF)大鼠肝脂肪变。肖克宁可明显降低T2DM患者的TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-CH)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-CH)水平，明显改善患者血液流变学各项指标[30]。

4.2改善糖代谢紊乱周文等[31]用生地黄、天花粉、知母、玄参等中药制成的新降糖颗粒剂中、低剂量组可提高T2DM大鼠肝脏GKmRNA表达水平，利于肝糖输出，促进肝糖合成达到减轻病情、护肝的效果。

4.3改善糖脂代谢紊乱王蓉蓉等[32]发现，棉酚可以使T2DM大鼠TG和血糖显著下降，且使血TC、LDL-C也有下降趋势，可能是棉酚抑制了肝内的11β-HSD1酶的活性而使产生的11β-HSD1mRNA负反馈性升高，降低T2DM大鼠肝内PEPCK、G6PasemRNA的表达。五甲基槲皮素降低T2DM小鼠的空腹和餐后的血糖和血清TG，减轻胰岛损伤[33]。张德贵等[34]自制消瘅汤治疗T2DM患者，可以使空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)、TC、TG、LDL-C均明显降低，HDL-C升高，有护肝作用。周金芳等[35]发现复方黄连降糖片可以显著降低GK大鼠的血糖、HbA1c、TC、LDL-CH、肝脏甘油三酯(Liver-TG)水平，从而调整其糖脂代谢紊乱状况，保护肝脏。胰岛素联合atorvastatin治疗T2DM合并高脂血症，可改善血糖和血脂水平，降低循环C反应蛋白水平、肝脏炎症和氧化应激，对肝脏有明显保护作用[36]。

5肝脏保护

梁立峰等[37]研究表明,利拉鲁肽可显著降低T2DM并发NAFLD患者血脂、转氨酶及LCN-2水平，另有研究[38]表明可以降低T2DM患者的肝酶含量。GLP-1RAs具有降低转氨酶水平，通过降低血脂水平，促进脂肪重新分配，直接降低肝脂肪变性，降低肝纤维化的程度和改善炎症的作用来改善T2DM并发NAFLD[39]。李会会等[40]用二甲双胍、吡格列酮治疗初发T2DM并发NAFLD患者，发现ALT、C反应蛋白水平下降，具有统计学意义，证明了二甲双胍、吡格列酮有一定降压、保护肝功能的作用。李泉等[41]发现,双环醇联合二甲双胍用药在改善T2DM并发NAFLD患者肝功能方面效果显著，其在降低血清ALT、AST方面较单独使用二甲双胍者效果更优，并能提高患者的脂肪肝逆转率，促进T2DM并发NAFLD的恢复。邵发助[42]证明二甲双胍联合中医补肝肾法治疗T2DM并发NAFLD不仅可避免一些降糖、降脂药对肝脏的副作用，同时可达到良好的改善症状、保肝的治疗目的，比单独使用二甲双胍疗效更佳。

T2DM患者的肝脏作为长期高血糖累及的靶器官之一，其代偿功能较强，早期的肝脏损害常常不明显，肝损伤不容易引起人们的注意，直到发生糖尿病、高血压、高血脂以及血管疾病时才被发现肝损伤，而当肝损害进展至后期，如肝硬化，病情往往己经不可逆转。肝脏病变又是导致T2DM患者死亡的重要原因之一，包括NAFLD、慢性肝炎、肝硬化、肝癌等，其中NAFLD在T2DM肥胖患者中的发病率接近100%。因T2DM肝损伤早期症状不明显，国内临床上糖尿病与肝损伤的密切关系尚未得到足够重视，所以临床医务者一定要对肝损伤患者密切关注，积极排查是否合并糖尿病。同样，对于糖尿病患者，要密切关注其肝功能的异常，以免漏诊，延误病情。而对糖尿病合并肝损伤患者，要具体分析肝损伤原因，在控制血糖基础上进行干预，防止肝损伤进一步发展。

对于T2DM患者临床用药要全面考虑，不能只关注降糖而不考虑其对器官的损害。其中噻唑烷二酮类药物是近年来新研制开发的很有前途的胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂肪代谢异常，代表药物有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮。曲格列酮可改善胰岛素耐受性和葡萄糖耐量，改善胰岛素抵抗疗效显著，但肝功能监测发现其具有肝毒性，并有导致死亡的病例报道[43]。所以为T2DM患者选用治疗药物要谨慎并全面考虑，不但要考虑其降糖作用来减缓病情，还要考虑该药对T2DM并发症的影响。

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(岳静玲编辑)

【通讯作者】吕志伟。

【作者简介】石亚静(1994-)，女,本科生。研究方向：糖尿病。

【基金项目】唐山市“十二五”科技重点项目 (编号：10130203-3)；华北理工大学大学生创新实验计划项目(编号：X2015006)。

[文章编号]2095-2694(2016)01-080-3

[中图分类号]R 587.1

[文献标识码]A