结肠癌腹膜转移的治疗进展



结肠癌腹膜转移的治疗进展

吴岭

天津市宝坻区人民医院普外二科天津301800

[关键词]结肠癌腹膜转移治疗进展

恶性肿瘤最终危及生命的特性是其转移到其他器官的能力[1]。结肠癌腹膜转移仅次于结肠癌肝转移,排在其发生转移部位的第2位。尽管目前对结肠癌的早期诊断能力有所提高，但仍有4%～7%的结肠癌患者在确诊时已有腹膜转移[2]。在结肠癌腹膜转移的患者中肿瘤仅局限在腹膜而无其他远处转移的仅占20%～25%[3]，这些患者被确诊后的中位生存时间仅为6～9个月[4]。因此，直到最近几年,结肠癌腹膜转移才作为全身转移的一部分被提及并预测结肠癌的预后。在这些患者中，有些采用了姑息性手术，如结肠造瘘，有些采用了全身化疗[5]。笔者回顾性分析结肠癌腹膜转移的发病机制及可能延长这些患者生命的治疗方法，综述如下。

1临床表现

结肠癌腹膜转移的临床表现多种多样，许多患者由于合并有腹水、肠梗阻而表现为乏力、腹部不适、腹痛[6]。在有腹水的患者中，50%可以通过抽取腹水而获得细胞学的诊断。大约40%的患者是通过CT、核磁、PET或超声检查诊断，有8%的患者是通过开腹探查术发现的[7]。腹腔镜探查对肿瘤的腹膜播散可以获得更多的信息,而且对怀疑有腹膜转移者,可以通过组织学检查来证实[8]。结肠癌患者中女性、病理分型系粘液腺癌、肿瘤侵及深度系T4、第2站淋巴结有转移、切缘阳性的腹膜转移发生率最高[9]。结肠癌从发病到确诊的中位时间为14～16个月[10]，而结肠癌腹膜转移被确诊的中位时间为18个月[11]。

2结肠癌腹膜转移的发生和进展机制

结肠癌腹膜转移是通过多个步骤完成的，现在的概念是以下5步[12]。

2.1原始肿瘤细胞脱落进入腹腔癌细胞要想在腹腔播散，首先要从结肠癌肿块上脱落，其发生过程包括自发性或医源性造成的癌细胞从结肠癌肿块上脱落，而结肠癌腹膜转移的发生是通过细胞间的粘附分子。例如，E钙粘蛋白是通过自身的衰减来促进癌细胞的附着[13]。医源性的原因包括肿瘤的不完整切除、没有遵循无瘤术原则、术中血管的破裂及术后淋巴漏[14]。

2.2肿瘤细胞在腹腔的播散一旦癌细胞脱落至腹腔，其可以通过重力作用、胃肠道的蠕动及膈肌运动产生的压力播散到腹腔的各个角落。最常见的位置是右下腹、肝十二指肠韧带、盆腔脏器及壁层腹膜。

2.3与腹膜的粘连从脱落的癌细胞到建立腹膜转移癌需要癌细胞与腹膜的结合。有证据表明，在这个过程中炎症发挥着重要作用，其可以促进粘附因子的表达。肿瘤细胞需要借助于粘附分子粘附于腹膜的间皮层，例如血管细胞粘附分子1(CD106)、细胞间粘附分子1(CD54)及血小板内皮细胞粘附分子(CD31),还有许多是通过内皮细胞产生的[15]。

2.4侵入间皮下层脱落的癌细胞能进入间皮下层是因为腹膜在此处是不连续的，因此能侵入这些腹膜薄弱的地方。有报道称，癌细胞能通过脂肪酸合成酶(FAS)依赖机制诱导间皮细胞的凋亡[16]。其中之一是通过间皮细胞的收缩及炎症介导的细胞间连接的破坏从而使细胞外基质裸露。侵入间皮下组织是通过各种整合素、蛋白酶粘附及降解细胞外基质完成的。

2.5进入体循环一旦间皮下基质被侵入，癌细胞就能进入血液及淋巴系统的微循环。微粒物质(包括脱落的腹膜癌细胞)能通过位于腹膜上的肌纤维隔膜之间的淋巴缺陷进入体循环[17]。腹膜内的液体包含脱落的癌细胞先到达骨盆腹膜上的淋巴系统，然后再转移至直肠，最后转移至髂动脉周围的淋巴结。由于肝脏的被膜、小肠的浆膜及脾脏的浆膜缺乏淋巴孔及管状斑，因此只有在结肠癌腹膜转移的晚期才会发生上述位置的侵及[18]。

3结肠癌腹膜转移的治疗策略及预后

3.1全身化疗结肠癌腹膜转移已经被认为是结肠癌远处转移及结肠癌晚期，因此根据经验可以利用姑息性的全身化疗。有回顾性的研究验证，采用5-FU及亚叶酸钙的姑息性全身化疗对结肠癌腹膜转移的效果不如结肠癌其他部位的转移[19]。最近，更有效的细胞毒性化疗及分子靶向治疗(采用奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗)已经被报道能提高转移性结肠癌患者的生存率。然而，进入这项研究的大部分患者是结肠癌肝转移及肺转移的患者，对结肠癌腹膜转移患者的疗效是不清楚的[20]。目前全身化疗对结肠癌腹膜转移患者的疗效报道较少。一个癌症治疗中心的Ⅲ期临床试验(实验组9741人、对照组9841)证实：目前的全身化疗，采用5-FU的联合化疗(FOLFOX)对结肠癌腹膜转移的患者无效且没有明显提高生存率[21]。

3.2腹腔内化疗大约有1/5的结肠癌患者在手术后腹腔内有肿瘤残存，其中有1/7的患者会发展为结肠癌腹膜转移[11]。这项研究引出了一项假设：对于T3或T4期的结肠癌患者在手术切除后予腹腔内化疗能降低腹腔内的复发。在结肠癌的动物模型上，腹腔内注入化疗药能成功地阻止播散到腹腔的结肠癌细胞的发展[22]。然而临床研究表明,腹腔内辅助化疗对结肠癌没有任何益处。Vaillant JC等[23]将267例处于结肠癌Ⅱ期和Ⅲ期的患者随机分成两组，一组单纯行手术治疗，一组行手术治疗且术中静脉注射5-FU、术后腹腔内注射5-FU。总的说来，辅助药5-FU没有提高无病生存率、总体生存率或腹膜复发的概率，但实验分析得出其可以提高Ⅱ期结肠癌患者的无病生存率。Nordlinger B等[24]做了一项类似的临床随机试验，证实对于手术切除后的Ⅱ期和Ⅲ期的结肠癌患者术后立即予区域性化疗(包括腹腔内给药及选择性门静脉内给药)随后予静脉内化疗与单纯给静脉内化疗相比没有任何益处。总的来说，这两组随机试验没有一个证实对结肠癌患者辅助性腹腔内化疗能降低腹膜内的复发。

3.3术后早期腹腔内化疗术后早期腹腔内化疗就是将化疗药通过外接管口注入后直接浸泡腹腔，将化疗药在腹腔内存留1～5d后排出，目的是将减瘤术后残存的微小癌及脱落的癌细胞杀死。术后早期腹腔内化疗在术后可以给多个周期。

1995年法国医学团队尝试进行了一个随机控制的临床试验，目的是比较减瘤术加术后早期腹腔内化疗与全身化疗的效果，但不久因患者对操作治疗的不满意就放弃了。1996年进行了一项改进的临床试验，对减瘤术加术后早期腹腔内化疗与单纯减瘤术的疗效进行比较。这项研究在2000年被迫终止了，因为还只有35例(开始招募90例)。这个不完整的试验未能证实术后早期腹腔内化疗对生存率有任何益处。然而分析这35例患者得出：行肉眼下完整切除减瘤术患者的2年生存率为60%，相对于以前采用全身化疗和姑息性手术治疗后10%的生存率来说这是一项令人鼓舞的提高[25]。

Mahteme H等[26]比较18例接受减瘤术加术后早期腹腔内化疗及以5-FU为基础的全身化疗的结肠癌腹膜转移患者与18例只接受全身化疗的对照患者。减瘤手术组患者的中位生存时间为32个月，2年和5年生存率分别为60%、28%；然而对照组的中位生存时间为14个月，2年和5年生存率分别为10%、5%(P=0.01)。Glehen O等[27]分析一个多机构(28个国际机构)登记的506例接受减瘤术和术后早期腹腔内化疗的结肠癌腹膜转移患者，其平均随访时间为53个月，发现中位生存时间为19个月，1、3、5年的生存率分别为72%、39%、19%。271例行R-0切除的患者中位生存时间为32个月，1、3、5年的生存率分别为87%、47%、31%。具体的减瘤术和化疗方案在不同的组织是不一样的，这就是从这个研究得出的有限的结论[27]。Yan TD等[28]做的一项系统性回顾研究证实肉眼下完整切除的减瘤术与残存肿瘤的减瘤术相比能使生存率提高28～60个月。肉眼下完整切除的减瘤术能使5年的总体生存率从22%提升到49%。

3.4减瘤术结合高温腹腔内化疗最近减瘤术结合高温腹腔内化疗被引入到结肠癌腹膜转移患者的治疗，被认为是延长生存率最有效的方法[29]。减瘤术结合高温腹腔内化疗就是在手术尽可能多的切除肿瘤后在腹腔内应用高温治疗与腹腔化疗的结合。具体过程就是将温热的抗癌药注入腹腔并使其在腹腔内流动以便与腹膜紧密结合。

Verwaal VJ等[30]报道，在1998～2001年间，将105例结肠癌腹膜转移患者，随机分为两组，一组采用减瘤术结合高温腹腔内化疗随后静滴5-FU、亚叶酸钙化疗，另一组接受静滴5-FU、亚叶酸钙化疗或同时行减瘤术。前者中位带瘤生存时间为22.2个月，另一组为12.6个月(P=0.028)。在腹膜转移癌没有超过腹腔内7个转移部位中的5个时，如果能做到肉眼下完整切除可以使生存率明显升高。为了评估减瘤术结合高温腹腔内化疗与现代全身化疗的效果，Elias D等[31]做了一项研究，比较两组孤立的、可切除的结肠癌腹膜转移患者的生存率，一组采用奥沙利铂或伊立替康的全身化疗，一组采用减瘤术结合高温腹腔内化疗。结果是采用全身化疗的中位生存时间为24个月，另一组中位生存时间为63个月，且5年生存率为51%。

一项前瞻性研究结果[32]表明，术后应用高温腹腔内化疗及术后早期腹腔内化疗对生存率无明显影响，并且证实高温腹腔内化疗结合术后早期腹腔内化疗增加了Ⅲ期或Ⅳ期结肠癌患者的并发症。因此高温腹腔内化疗结合术后早期腹腔内化疗增加了并发症的发生率[33]。

结肠癌腹膜转移患者的肿瘤负荷对预测减瘤术结合高温腹腔内化疗的效果非常关键，因此提出一些用分数来定量评估腹膜转移和肿瘤的完整切除。在1996年由休格贝克首先提出了腹膜癌指南，是目前评分标准的共识。分数从0～39分，用分数决定手术方法明显优于通过CT影像决定手术方法[34]。通过这个评分系统可以选择合适的结肠癌腹膜转移患者应用减瘤术结合高温腹腔内化疗。目前虽然在大的医学中心应用该方案患者的病死率在减少，但总的病死率仍然很高[35]。

虽然目前大多数应用高温腹腔内化疗的药物仍然是丝裂霉素-C及顺铂，但在不同的医疗机构也有所不同。在腹腔内应用卡妥索单抗是新的治疗方案。目前研究证明，对恶性腹水的治疗有效而且申请了专利[36]。笔者相信，随着科技的进步必会有新的药物问世，以及更合理地选择患者及提高围手术期的管理，必然会使应用减瘤术结合高温腹腔内化疗这一方案的有效率进一步提高。

4展望

肿瘤的腹膜种植转移过去被认为是不可治疗的疾病，虽然目前有所进步但对外科医生仍然是一项很艰巨的挑战。许多年前，结肠癌腹膜转移的患者被认为是无法治愈的，但是近些年已经有多个肿瘤中心报道应用减瘤术结合高温腹腔内化疗使患者治愈。一项随机试验证实，应用此疗法与姑息性治疗方法相比，使结肠癌腹膜转移患者的生存率明显提高。然而由于其高并发症及病死率此疗法只能在特定的机构应用，不适合大多数结肠癌腹膜转移患者。进一步评估结肠癌腹膜转移患者的生物学行为及发展分子靶向治疗可能是未来的研究方向。

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(王一伊编辑)

【作者简介】吴岭(1981-)，男，硕士。研究方向：胃肠外科。

[文章编号]2095-2694(2016)01-076-4

[中图分类号]R 656.9

[文献标识码]A