阿尔茨海默症伴性行为紊乱的相关研究进展



阿尔茨海默症伴性行为紊乱的相关研究进展

郭超孟博梅兵

(华东师范大学脑功能基因组学教育部重点实验室，上海200062)

〔关键词〕性行为紊乱；阿尔茨海默症；流行病学；行为机制

第一作者：郭超(1990-)，男，硕士，主要从事与性行为相关的神经生物学机制研究。

阿尔茨海默症(AD)俗称老年痴呆症，是一种发病隐匿的神经退行性疾病，约占痴呆总数的60%~70%，严重威胁着老年人的身体健康。AD的临床表现以认知功能逐步减退为主要特征，也包括其他的精神行为障碍。Reisberg等〔1〕把这些精神行为障碍分为七大类：妄想、幻觉、活动障碍、攻击性和烦乱、昼夜节律障碍、抑郁、焦虑和恐惧，并将其称为痴呆的行为和心理症状(BPSD)。除此之外，AD患者还表现出其他的行为紊乱，例如刻板样行为、过度饮食以及性行为紊乱。性行为紊乱包括两方面，一方面是与性行为亢进相对应的性冷淡或称性功能紊乱(sexualdysfunction)；另一方面是性行为亢进(hypersexualbehavior)或称不恰当性行为(ISB)，不恰当性行为又可分为性欲倒错(paraphilia)和非性欲倒错(normophilic)的性行为亢进。迄今关于AD患者中出现的性行为紊乱的报道及研究尚不足，可能是由于人们对于提及“性”这个词以及与性相关的事物时仍存在着禁忌，也可能是由于人们将性行为紊乱归类于抑郁或者冲动强迫行为〔2〕，还可能是出于人们的惯性认识，老年人的生活无需性行为〔3〕。但是对AD伴性行为紊乱进行研究，不仅有助于揭示AD及相关性行为的发生机制，而且对AD患者的安全监护及与之相关的公共安全考量也具有重要意义。本文将综述AD患者中出现的性行为紊乱的流行病学调查、脑区损伤机制以及基于AD动物模型的性行为紊乱及其分子机制的研究进展。

1AD患者性行为紊乱的症状

据第5版《精神疾病诊断与统计手册》，性功能紊乱包括射精紊乱、勃起障碍、性高潮无能以及性欲减退等〔2~4〕，其中性欲减退是性行为动机阶段的紊乱，其他性功能紊乱则是性行为完成阶段的紊乱。相对而言，有关ISB的报道较少，且对于是否将性行为亢进归类为精神疾病还存在着争议〔5〕。目前研究表明，在AD患者中出现的ISB包括：发表公开的性评论，触摸他人(非配偶)的生殖器或者乳房，在公共场合触摸配偶的生殖器或者乳房，在公共场合暴露生殖器或者乳房，公然进行性侵犯和强奸〔6〕。另外，应注意ISB与另一常用的性行为描述即冲动-强迫性行为(ICSB)的定义存在差异。ISB包括性欲倒错和非性欲倒错的性行为。其中，性欲倒错涉及窥阴癖、露阴癖、摩擦癖、受虐癖、施虐癖、恋童癖等〔5，6〕；而ICSB是指难以抗拒的性想法、性冲动和性行为，属于非性欲倒错的性行为，涉及了持续的高强度的性想法、性冲动、性行为，其行为的方式和对象是正常的〔2〕。两者相比，ISB的症状更加严重以至于会“完全失去控制”而发生在公众场合，ICSB只是“难以抗拒”而一般不会在公众场合发生。

2AD患者性行为紊乱的流行病学调查

据美国的一项调查统计，在健康的老年人群(>60岁)中，60%~80%的人平均每月至少有一次性行为，而这个性活动会持续到70甚至到80多岁〔3〕。AD患者性冷淡的比例要高于性行为亢进，大约有23%的AD患者性欲减退〔7〕，而大约有8%的AD患者会出现ISB，也有达到22%的相关报道〔7，8〕；但有研究调查持相反意见，认为AD患者中并无ISB症状出现〔9〕，该研究的调查样本是早发型AD患者，并不是典型的晚发型AD患者，并且只是根据照料者的评定进行量化。AD患者中ISB的患病率在不同的研究中存在的差异还可能由于以下原因造成：不同研究对于ISB的定义不同；使用的针对ISB的标准不同；采用的量表不同，如有的研究组采用了照料者对患者的评定，可能会由于照料者本身的原因使评定结果产生偏移〔10〕；另外，选取的样本人群不同也会产生不一样的统计结果，有的是社区人群，有的是医院门诊病人。综合各种调查结果，笔者推测AD患者性行为紊乱主要表现为性欲减退等的性功能紊乱，但不排除有少部分人会出现ISB。有研究表明，与对照组相比，在老年人中痴呆患者表现了更高比例的ISB〔11〕，从另一个角度提示了ISB与老年痴呆可能具有相关性。那么，有没有可能发现患有ISB的AD患者在被诊断出患有AD之前就已经有ISB，而并不是由于痴呆导致的呢？Bardell等〔11〕调查的结果显示只有2例痴呆患者存在因ISB导致犯罪的记录，其他患者在痴呆之前都没有ISB的相关记录；当然，没有记录也可能是由于他们存在ICSB这种只是有高强度的性欲冲动，而没有在行为上对他人造成影响。

另外，具有轻度认知功能障碍(MCI)的患者后期发展为AD的概率较大，只有少部分人维持这种轻度的认知障碍而成为正常衰老人群中的一员，还有一些发展为血管性痴呆(VD)〔12，13〕。而诊断为MCI的患者中有9.8%会出现性行为亢进〔14〕，多数人(62.3%)的性行为活动量降低〔15〕。提示AD患者在被确诊前，其性行为可能就已经发生了改变。对于额颞叶痴呆(frontotemporaldementia)的老年患者，同样也出现了性行为亢进(8%)以及性欲减退(54%)〔7〕。而在Mendez等〔9〕的调查中发现，42~69 岁之间的额颞叶痴呆患者中有13%的人表现出性行为亢进。

由此可见，性行为亢进是痴呆症可能的征兆之一，还是痴呆的一种结果，或者说痴呆可能加剧性行为亢进，还值得进一步研究。虽然相对而言，AD患者性行为亢进的发生率较低，但由于这种行为对于受害者(包括照料者和病友等)的健康会产生重大的不良影响〔16〕，因此可能更值得关注。

3AD伴性行为紊乱的机制研究

3.1脑区机制研究发现，性冷淡的患者则倾向于左侧大脑半球的损伤，性行为亢进的患者倾向于右侧大脑半球的损伤，其中ISB的发生涉及了4个脑区：额叶、下丘脑、颞叶-边缘系统和纹状体〔17〕。通过对大脑外伤病人、癫痫脑区切除病人和健康人群对色情画面的脑功能成像等的研究，人们发现额叶区的功能更倾向于抑制性行为的冲动阶段(非性欲倒错的性行为)，颞叶则倾向于抑制性行为的完成阶段(性欲倒错的性行为)〔18,19〕。例如在Klüver-Bucy综合征(出现性欲倒错的性行为)的患者中，其大脑两侧的颞叶内侧区的功能发生紊乱，尤其是杏仁核的功能紊乱被认为是这个综合征的发病机制；而出现Klüver-Bucy综合征的AD患者大脑的外侧杏仁核则聚集了大量的老年斑和神经纤维缠结〔20〕。研究人员通过比较早期AD患者与健康者，MCI与健康者，pMCI患者(后期发展为AD)与sMCI患者(维持在MCI阶段)，发现虽然海马在MCI以及AD患者中都发生显著的萎缩，但是MCI患者在发展为AD之前，其额叶和颞叶部分区域已发生显著性的萎缩〔21~27〕。而携带着与AD相关的高风险因子ApoE4的年轻人中，前额叶与中部颞叶皮层的代谢率降低，代谢水平与携带ApoE4的AD患者相当〔28,29〕。虽然关于AD患者脑区损伤的区域涉及了性行为的紊乱，但相关研究还缺乏在病理进程上的研究，即AD发生发展过程中AD患者性行为紊乱与脑区损伤相关性之间的直接证据。

3.2分子机制

3.2.1风险基因的影响AD作为一种最广泛的痴呆疾病，要了解这种疾病的发病机制以及探索治疗方法时，就需要借助动物模型来进行研究。由于AD的风险基因包括APP、PSEN、MAPT、APOE、BACE1等，因此通过基因工程操作这些基因，研究人员制造了一批AD模型鼠。利用这些模型鼠部分模拟了AD患者的表型症状，包括可溶性Aβ水平升高、老年斑、磷酸化的tau蛋白引起的神经纤维缠结、神经突触退化、脑萎缩，以及认知障碍和精神障碍等。而关于AD模型鼠的性行为紊乱的专门性研究则较少，现有的研究多倾向于将性行为的研究归类于其他情绪性紊乱等较宽泛类别的研究。例如有的研究倾向于将性行为紊乱归类于去抑制(disinhibition)行为和社会交互(socialinteraction)的紊乱〔30,31〕。当然，也有涉及了AD模型鼠的性动机(sexualmotivation)研究〔32〕，以及关于AD模型鼠性行为完成阶段的研究(见表1)〔33〕。研究发现3xTgAD模型小鼠具有社会去抑制行为(socialdisinhibition)，这其中包括了性行为中的嗅探行为(sniffing)，提示雄性3xTgAD小鼠的性动机可能增强〔30〕。但另外的研究小组则发现，发情的雌性3xTgAD小鼠对雄鼠的偏好下降，没有性动机(sexualmotivation)〔32〕。3xTgAD小鼠的研究似乎能部分模拟AD患者性行为紊乱情况，并且在痴呆出现后发生。但是APP23 AD模型小鼠则与同窝对照小鼠的性行为之间没有明显差异〔33〕。另外，对于APPSwe和APPSwe/PSEN1dE9 AD模型小鼠的研究中发现它们的求偶信号——超声叫声(ultrasonicvocalizations)的水平在其认知损伤之前就已经下降了〔31〕，提示APPSwe和APPSwe/PSEN1dE9 AD模型小鼠的性动机水平下降。而突变的MPAT基因敲进hTau.P301SAD模型小鼠中出现去抑制行为〔39〕，且发生在其运动行为损伤之前〔45〕，提示这种模型小鼠产生较高的性活动量。到目前为止，似乎鲜有关于tau蛋白和APP对于性行为调控的直接研究，但通过小鼠的基因图谱分析发现，APP蛋白和tau蛋白与性行为相关〔38，41〕，并且hAPP转基因小鼠(过表达人源APP)性行为活动量增加〔38〕；这一结果与突变的APP转基因小鼠APPswe性行为活动量下降的现象相互矛盾，可能是因为前者认知功能并没有受损，而后者的认知功能受损；亦或是大量的Aβ对于神经细胞的损伤作用，使得两者在性行为上表现出不同的结果。对于BACE1、PSEN和ApoE转基因AD模型小鼠的研究中，尚未有关于其性行为的直接报道〔42~44〕。可见，AD风险基因对于性行为的影响也是错综复杂的。

表1　AD模型小鼠的认知功能及性行为表型

本实验室的前期研究表明，PS1/PS2条件性双基因敲除的DKO小鼠，其脑内分子水平和形态指标及认知与情绪行为等多方面，都模拟出了痴呆患者随时间发展的发病进程〔46〕。另外，2月龄的DKO小鼠，其运动能力以及对TMT气味(狐狸气味类似物)的恐惧反应能力都未受损，但是其性行为的活动量降低(数据未发表)。有研究发现，有过性行为活动的大鼠焦虑水平下降〔47〕、认知水平上升〔48〕。而笔者在中年期有过一次性性行为活动的DKO小鼠中，没有发现其到了老年期的焦虑和认知水平发生改变(表2)；有可能是一次性的性行为活动量不足以导致其行为改变。更重要的问题是，自发的性行为活动对于AD病程的影响有多大还需进一步研究；是否因为AD所导致的性行为紊乱(冷淡或亢进)又会进一步恶化或者改善AD的发生进程更应值得注意和进一步研究。

表2　性经验对DKO小鼠基础运动量、

与无性经验组比较：1)P=0.676 9，2)P=0.162 9，3)P=0.731

3.2.2性激素的影响敲除了芳香化酶的小鼠(ArKO mice)脑内不能将睾酮转化为雌激素，导致雌鼠和雄鼠的性功能受损〔49〕。同时，ArKO小鼠在Y迷宫测试中表现出短时空间参考记忆缺陷，但在水迷宫测试中雌性小鼠的长时空间参考记忆则正常，且其NMDA受体的水平升高〔49〕。通过杂交APP23与ArKO小鼠获得APP23/Ar+/-雄性小鼠后，小鼠的内源性睾酮含量增加，同时雌激素减少。进一步的检测发现其认知能力增强，老年斑减少，中性内啡肽(NEP)活性增强，β分泌酶活性减弱〔50〕。而在AD患者血清中睾酮含量下降〔51〕，推测β分泌酶的活性将可能得不到抑制，NEP的活性降低，进而导致产生更多的Aβ蛋白。另外，睾酮具有加强性行为中动机行为的作用〔52〕，因此，对于大多数AD或者MCI患者来说，其性活动量的降低与睾酮的降低应该是有关的，并伴随着大脑中Aβ的沉积。当然，也有可能是早期的淀粉样蛋白沉积，导致大脑的功能性连接发生紊乱〔53〕，从而引起与性行为相关的脑区联系紊乱而出现性行为亢进或冷淡。

3.2.3神经调质的影响神经调质系统主要包括去甲肾上腺素系统、胆碱能系统、多巴胺系统、5-HT系统等。关于多巴胺和五羟色胺系统调控性行为的研究比较丰富〔54~56〕。其中，多巴胺对性动机、交配能力和生殖器反应都具有促进作用；5-HT在性行为上主要是抑制作用，但是刺激其不同的受体将引发促进或者抑制作用，并通过催产素来进行调节〔57〕；而睾酮可以促进一氧化氮的合成，一氧化氮则可促进多巴胺的释放，从而引起性行为的发生〔56〕。在AD患者中，有可能是多巴胺能神经元数量的减少〔58〕，导致了性欲的下降；也有可能是5-HT能神经元的死亡〔59〕，导致性行为亢进。而激活5-HT4受体则又会通过降低APP和BACE1的表达量来降低Aβ的沉积〔60〕。

关于去甲肾上腺素能系统和胆碱能系统调控性行为的机制则不够清楚。有研究表明，去甲肾上腺素在性行为功能上的主要作用，包括刺激雄鼠完成射精作用以及影响雌鼠交配时的脊柱前弯行为，也有别的研究认为去甲肾上腺素在雌鼠的性行为中没有重要作用〔61〕；乙酰胆碱对哺乳动物的性行为产生影响，且这些影响大多作用于中枢系统的毒蕈碱型受体，而在不同物种中其调控雄性性行为的作用存在差异〔62〕。另外，前脑去甲肾上腺素唯一来源的脑区结构蓝斑(locuscoeruleus)是AD中最先受到影响(如神经元丢失)的结构之一〔63〕。而AD中胆碱能神经元核团(如Ch4)的退化对AD的病理进程产生扩大效应(magnifyingeffect)〔64〕。

虽然AD中的神经调质发生紊乱，但是关于这些调质的紊乱是怎样对AD认知功能的损伤和性行为的紊乱产生影响迄今仍不清楚。可以推测，行为异常应该是多种神经调质相互影响而产生的复杂结果。

4小结

性行为紊乱，尤其是性行为亢进对AD患者本身和照料者都是一种非常沉重的负担。但是，由于研究方法、研究对象以及研究文化的多方面原因，在一定程度上阻碍了人们对于性行为紊乱的研究。本文主要分析了AD患者中出现的性行为紊乱的流行病学调查结果及其脑区机制和分子机制，比较了多种AD模型小鼠中关于性行为的研究。从中得出，AD患者性行为紊乱发生的机制非常复杂，仍需进一步的研究来揭示APP、tau蛋白、多巴胺、5-HT、性激素以及其他相关的分子之间的相互作用与联系，探讨各物质含量和其在脑区中的分布以及这些物质介导的信号通路对于神经元网络的影响。另外，性行为紊乱是AD发生的前兆、伴随过程还是结果，性行为紊乱发生的机制与AD发生机制之间的关系如何，也都值得进一步研究。

随着我国人口老龄化的加剧，AD和其他神经退行性病症的患者将会越来越多，对AD发病机制以及包括性行为在内的多种情绪和行为异常的研究，对全面认识AD并找到预防、延缓或治疗该病的方式方法，从而减轻患者的痛楚、降低照料者的负担和国家的社会经济负担都具有重要意义。

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〔2015-09-15修回〕

(编辑曲莉)

通讯作者：梅兵(1967-)，女，教授，博士生导师，主要从事学习与记忆的分子机制及神经退行性病变发病机制的研究。

基金项目：国家自然科学基金面上项目(No.31271133)

〔中图分类号〕Q189

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0720-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.094