替格瑞洛联合替罗非班对急性非ST段抬高心肌梗死患者血小板聚集率及预后的影响

张明亮　郭　庆　殷　实　张立敏　李　志　王伟群

(佳木斯市中心医院心内科，黑龙江　佳木斯　154002)



替格瑞洛联合替罗非班对急性非ST段抬高心肌梗死患者血小板聚集率及预后的影响

张明亮郭庆1殷实张立敏李志王伟群2

(佳木斯市中心医院心内科，黑龙江佳木斯154002)

〔摘要〕目的探讨替格瑞洛联合替罗非班对急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者血小板聚集率及主要心血管不良事件的影响。方法明确诊断为NSTEMI并且在入院时采取早期保守策略的65例患者随机分为常规治疗组(对照组)30例和替格瑞洛+替罗非班组(研究组)35例。对比两组用药前及用药后24 h血小板聚集率的变化和30 d内主要心血管不良事件(MACE)，同时评价抗血小板治疗的安全性。结果用药24 h后研究组血小板聚集率与对照组比较明显下降(P<0.05)。与对照组比较，研究组30 d内MACE明显降低(P<0.05)；4 w时行超声心动图检查，研究组左室舒张末期内径(LVEDd)明显小于对照组(P<0.05)，研究组左心室射血分数(LVEF)明显大于对照组(P<0.05)。研究组和对照组出血发生率无显著差别(P>0.05)。结论替格瑞洛联合替罗非班对急性期非介入NSTEMI患者具有更强的抑制血小板聚集的作用，明显降低30 d内MACE事件，保护左心功能，且不增加出血风险。

〔关键词〕急性非ST段抬高心肌梗死；血小板聚集率；替格瑞洛；替罗非班；主要心血管不良事件

1黑龙江省饶河县人民医院内科2佳木斯大学基础医学院

第一作者：张明亮(1977-)，男，医学硕士，副主任医师，主要从事心血管疾病的介入治疗研究。

急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)是一种临床重症，其病理生理表现为冠脉内不稳定斑块发生破裂，内皮下胶原暴露触发血小板激活、黏附、聚集在冠脉内形成血小板血栓，NSTEMI常表现为冠脉不完全性闭塞，引起广泛而弥漫的心肌缺血而最终导致心肌坏死。血小板的激活、聚集、黏附是NSTEMI发生的始动因素和发展的关键环节。因此，抗血小板治疗是治疗NSTEMI的关键。替格瑞洛是新一代的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，盐酸替罗非班为新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂，可拮抗血小板聚集的最后通路〔1〕。本研究探讨替格瑞洛联合替罗非班抗血小板治疗NSTEMI患者的效果及安全性。

1资料与方法

1.1一般资料2013年3月至2015年5月在我科收治的并且采取早期保守策略的65例NSTEMI患者，男37例，女28例，平均年龄(62.5±12.3)岁，随机分为研究组35例和对照组30例。两组性别、年龄、体重、吸烟、血脂、血糖、血压、心肌酶升高程度差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断标准》〔2〕；②发病时间<24 h，入院时GRACE评分<140；③胸痛时间大于20 min；④除心电图AVR导联外，其他导联ST段压低≥0.1 mV；⑤检测血清肌钙蛋白>0.16 ng/ml。排除标准：①急慢性感染患者；②严重心力衰竭或心源性休克患者；③严重的肝、肾功能不全者；④脑卒中病史<6个月者；⑤罹患恶性肿瘤及出血性疾病患者；⑥肺栓塞、外周血管栓塞患者。

1.2研究方法均常规给予口服比索洛尔5 mg 1次/d、瑞舒伐他汀钙10 mg 1次/d、厄贝沙坦75~150 mg 1次/d，入院即刻给予拜阿司匹林300 mg口服、依诺肝素0.4 ml Q12h皮下注射，持续5～7 d。研究组入院后给予替格瑞洛(阿斯利康生产)180 mg口服，其后90 mg 2次/d，给予注射用盐酸替罗非班(鲁南制药生产)起始30 min内以0.4 μg·kg-1·min-1静脉泵入，其后以0.1 μg·kg-1·min-1维持泵入24 h；对照组入院给予氯吡格雷300 mg口服，其后75 mg 1次/d，两组均给予雷贝拉唑20 mg口服，1次/d。

1.3血小板聚集率及心血管不良事件(MACE)发生率的测定分别于治疗前及治疗后24 h测定血小板聚集率，抽取静脉血离心后应用浓度为5 μmol/L ADP作为诱导剂〔3〕，使用SC-2000血小板聚集测试仪(北京赛科希德科技公司生产)进行血小板聚集率测定。统计30 d内MACE，包括急性再梗、心源性猝死、缺血诱导的冠脉血管介入治疗(TVR)，4 w时行超声心动图检查，记录左室舒张末期内径(LVEDd)及左心室射血分数(LVEF)。

1.4治疗期间出血事件评价标准出血并发症的定义采用出血学术研究联合会(BARC)统一的出血标准定义〔4〕。

1.5统计学方法应用SPSS18.0统计学软件进行t检验，χ2检验。

2结果

2.1治疗前后血小板聚集率的变化对照组与研究组治疗前血小板聚集率〔(51.41±10.02)% vs (50.15±9.57)%〕差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后24 h研究组血小板聚集率〔(10.58±8.37)% vs (26.63±7.93)%〕与对照组比较明显下降(P<0.05)。

2.2MACE发生情况30 d后研究组MACE的发生率较对照组明显减少(χ2=9.38,P<0.05)。见表1。

表1　对照组与研究组30 d内MACE事件比较(n)

与研究组比较：1)P<0.05

2.3超声心动图检查结果4 w时行超声心动图检查，研究组LVEF值〔(53.49±7.13)% vs (49.52±6.26)%〕明显高于对照组(P<0.05)；研究组LVEDd值〔(52.52±9.16) vs (56.47±8.43)mm〕明显小于对照组(P<0.05)。

2.4出血及不良反应评价结果两组治疗期间均未发生血小板减少及严重的大出血，对照组在治疗期间出现2例(牙龈出血1例，鼻出血1例)，发生率为6.7%；研究组治疗期间共出现3例(牙龈出血2例，鼻出血1例)，发生率为8.6%；对照组与研究组差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

NSTEMI的主要发病机制是冠脉内不稳定斑块发生破裂，内皮下胶原暴露促使血小板激活、黏附、聚集在冠脉内形成血栓，与ST段抬高性心梗(STEMI)冠脉内以纤维蛋白血栓为主不同，NSTEMI以血小板血栓为主，表现为冠脉急性次全闭塞、心内膜下缺血性损伤、广泛的ST段压低而不表现为ST段抬高〔5〕，有研究证实STEMI患者冠脉造影主要表现为单只冠脉血管完全闭塞，而NSTEMI患者主要表现为冠脉三只血管弥漫狭窄或伴单只血管次全闭塞〔6〕。血小板的激活、黏附、聚集在 NSTEMI 的发病过程中起到关键作用。由于各种原因采取早期保守策略的NSTEMI患者早期抗血小板治疗是药物治疗的核心。

PLATO试验比较替格瑞洛和氯吡格雷的效果差异，表明STEMI中替格瑞洛具有比氯吡格雷更佳的疗效，替格瑞洛可以明显降低STEMI患者MACE发生率，但不增加出血风险〔7〕。替格瑞洛为一种新型的P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性前体，不需要经过肝脏CYP450酶途径代谢，口服吸收后可直接发挥作用，因此其起效更快，疗效稳定。ON-SET/OFFSET研究显示口服替格瑞洛后30 min血小板聚集抑制率明显高于氯吡格雷，大约在2 h血小板抑制的程度最高〔8〕。2011 ACC/AHA 不稳定性心绞痛和NSTEMI治疗指南中指出对于NSTEMI患者推荐氯吡格雷联合使用替罗非班进行抗血小板治疗(推荐水平：Ⅱb、B)〔9〕。替罗非班是一种新型的GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂，通过竞争性拮抗纤维蛋白原与活化的血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体结合而起到抗血栓治疗的作用，可阻断血小板激活与聚集的最后通路，具有较强的和广泛的抗血小板作用〔10，11〕。

综上，中危重NSTEMI由于各种原因而采取早期保守策略的患者在急性期联合使用替罗非班和替格瑞洛能够有效地抑制血小板聚集，减少冠脉内血小板血栓的形成，有效改善冠脉血流和心肌灌注，减少心肌坏死的范围、挽救濒死心肌，保护心功能；在NSTEMI亚急性期替格瑞洛能够避免因基因多态性所致氯吡格雷抵抗现象〔12〕，有效防止冠脉内亚急性血栓形成所导致的急性心血管事件，治疗过程中并不增加出血风险。

4参考文献

1龙盼，张俊峰，王瑾，等.盐酸替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死急诊PCI治疗中的作用〔J〕.中国循证心血管医学杂志，2011；3(5)：356-8.

2柯元南，陈纪林.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断标准与治疗指南〔J〕.中华心血管杂志，2007；3(4)：295-304.

3万均成，王镇涛，王鸿祥.两种测定血小板聚集功能方法与血小板电泳测定法的相关分析〔J〕.临床检验杂志，1991；9(1)：30-1.

4Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，etal.Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials：a consensus report from the bleeding academic research consortium〔J〕.Circulation，2011；123(23)：2736-47.

5Wong GC，Frisch D，Murphy SA，etal.Time for contrast material to traverse the epicardial artery and the myocardium in ST-segment elevation acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris/non-ST-elevation acute myocardial infarction〔J〕.Am J Cardiol，2003；91(10)：1163-7.

6付奇，潘文志，周京敏，等.急性ST段抬高性与急性非 ST段抬高性心肌梗死患者临床基本特征和冠脉病变特点的比较〔J〕.实用医学杂志，2008；24(4)：590-2.

7Rosenstein RS，Parra D.Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med，2009；361(24)：2387-8.

8Kern MJ.“Conversations in cardiology” how do you pick the best antiplatelet drug clopidogrel，prasugrel，ticagrelor for PCI patients〔J〕？ Catheter Cardiovasc Interv，2012；79(2)：255-62.

9杨士伟，周玉杰.2011年美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南-解读与实践〔J〕.中国医学前沿杂志(电子版)，2011；3(5)：100-7.

10吴惠珍，李静，吕迁洲.血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药盐酸替罗非班临床研究现状〔J〕.中国药房，2008；19(8)：627-30.

11刘瑞娜.替罗非班治疗非ST 段抬高型急性心肌梗死疗效观察〔J〕.中国现代药物应用，2011；5(3)：176-7.

12Fontana P，Dupont A，Gandride A，etal.Adenosine diphosphate induced is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects〔J〕.Circulation，2003；108(8)：989-95.

〔2014-12-11修回〕

(编辑苑云杰)

通讯作者：王伟群(1974-)，男，医学博士，副教授，主要从事病理生理学研究。

〔中图分类号〕R647

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0600-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.037