胚胎移植术后17例宫内外同时妊娠分析及文献复习

张宝丽，杨柳，张学红

(兰州大学第一医院生殖专科医院，兰州　730000)



胚胎移植术后17例宫内外同时妊娠分析及文献复习

张宝丽，杨柳，张学红*

(兰州大学第一医院生殖专科医院，兰州730000)

【摘要】目的探讨胚胎移植术后宫内外同时妊娠的发生率、影响因素、诊断和治疗，以加强临床医生对宫内外复合妊娠的认识。方法回顾性分析我中心2011年1月1日至2014年12月31日胚胎移植术后发生宫内外同时妊娠的17例病例的临床资料。结果我中心2011年1月至2014年12月31日试管婴儿助孕中宫内外同时妊娠发生率为0.26%(17/6 623)，全部17例宫内外同时妊娠均由阴道超声确诊。其中腹腔镜手术切除妊娠侧输卵管14例，腹腔镜下妊娠侧宫角楔形切除1例，经阴道穿刺减胎手术1例，宫内胎儿均存活；保守治疗1例，宫内胚胎停育。结论经阴道超声早期诊断、动态监测是提高宫内外同时妊娠诊断率的可行方法，腹腔镜手术是治疗宫内外同时妊娠的有效方法。

【关键词】宫内外同时妊娠；辅助生殖；胚胎移植；卵胞浆内单精子注射

(JReprodMed2016，25(1)：22-26)

宫内外同时妊娠(Heterotopic pregnancy，HP)又称为宫内外复合妊娠，是指宫内妊娠与宫外妊娠同时存在的一种病理妊娠性疾病，其自然发生率约为1/30 000～1/10 000，随着辅助生殖技术的应用，其发生率达到0.75%～3%[1]。胚胎移植术将胚胎直接放入宫腔，但仍有异位妊娠可能。目前研究大多数认为宫内外同时妊娠与输卵管因素及盆腔炎症因素有关，多采用超声诊断，腹腔镜手术或药物保守治疗宫外妊娠胚胎，术后宫内妊娠胚胎可继续发育。

由于宫内外同时妊娠在辅助生殖领域的发生率逐渐升高，对胚胎在移植术后发生宫内外复合妊娠的影响因素、诊断、治疗和预防的探讨很有必要。尤其对于胚胎移植术后患者来说，宫内胚胎更显珍贵，如何在保住宫内胚胎的前提下进行诊断、治疗异位妊娠愈加重要。早期患者临床症状不明显，容易造成误诊误治。本研究主要通过对我中心2011年1月1日至2014年12月31日胚胎移植术后发生宫内外同时妊娠病例17例进行分析，探讨我中心宫内外同时妊娠发生率，及其发生的相关影响因素、诊治方法与预防措施，旨在提高对宫内外复合妊娠的认识，提高早期诊断率。

资料与方法

一、研究对象

收集我中心2011年1月1日至2014年12月31日胚胎移植术后发生临床妊娠的6 623例患者的资料，其中宫内外同时妊娠17例，发生率为0.26%。

二、诊疗资料回顾

1. 试管助孕方式：纳入病例中有体外受精-胚胎移植(IVF-ET)新鲜周期、卵胞浆内单精子注射(ICSI)新鲜周期、解冻周期。我中心IVF助孕，根据患者个人情况常规选用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案、超长方案、短方案、半量超长方案等。常用药物为醋酸曲普瑞林(达菲林，益普生，法国)、注射用曲普瑞林(达必佳，辉凌制药，德国)；解冻周期采用自然周期，戊酸雌二醇片(补佳乐，拜耳医药)+雌二醇片(芬吗通，苏威制药，荷兰)人工周期，来曲唑片(江苏恒瑞药业)刺激周期。取卵后或拟解冻移植患者给予黄体酮软胶囊(安琪坦，法杏制药，法国)、地屈孕酮(达芙通，苏威制药，荷兰)、黄体酮注射液(浙江仙琚制药)黄体支持。取卵后18～72 h，胚胎在4～8细胞期胚胎阶段或原核期、囊胚期移植。根据《人类辅助生殖技术规范》移植1～3枚胚胎(本研究中17例均为4～8细胞期胚胎移植，移植数目为2～3枚胚胎)。在超声引导下将移植内管置于距宫底约1.5 cm位置，轻柔匀速注入移植液。

2. 胚胎评分标准：移植前胚胎按Puissant等的评分标准[2]，根据卵裂球大小形态、碎片程度等评分为0～4分，4分为优质胚胎，2～3分为可移植胚胎，0～1分胚胎着床潜能低，不适合移植。

3. 临床表现：HP典型症状有腹痛、阴道不规则出血、腹膜刺激症状和子宫增大。

4. 诊断方式：HP的异位病灶超声表现分为直接征象和间接征象。直接征象包括异位的孕囊、胎体和胎心搏动，即HP的典型超声表现：宫内可见孕囊及胎心搏动，宫外见“双环征”，即包蜕膜与壁蜕膜分离，超声显示强回声双环影像；间接征象包括附件包块和盆腔积液。

5. 治疗方案：根据宫内胚胎发育情况及异位妊娠位置选择胚胎剥除术、输卵管切除术、宫角楔形切除术、保守治疗等方式治疗。

三、分析指标

对患者年龄、不孕年限、不孕类型、输卵管功能障碍、不良孕史、宫深、胚胎评分等指标进行分析，探讨本研究中HP发生的影响因素。

经阴道超声(阴超)诊断HP，根据患者超声结果，异位妊娠部位及宫内胚胎情况选取手术方式或保守治疗。比较各种手术方式及保守治疗后宫内胚胎存活情况，探讨适合宫内外同时妊娠的治疗方式。

结果

一、患者一般资料

胚胎移植术后临床妊娠病例共6 623例，其中HP17例，发生率为0.26%。

17例HP患者平均年龄(32.12±3.72)岁，不孕年限(5.44±4.32)年；其中原发不孕6例，继发不孕11例。输卵管功能障碍(包括输卵管梗阻、输卵管积水、输卵管伞端粘连、输卵管通而不畅)13例，占76.47%；不良孕史(胚胎停育、流产、引产、异位妊娠)10例，占58.82%，其中有异位妊娠史4例。

IVF-ET助孕7例，ICSI助孕6例，解冻周期4例。

移植日患者宫深(7.69±0.36)cm，内膜厚度(0.96±0.14)cm，移植管进宫腔深度(4.99±0.37)cm，移植管据宫底深度(1.52±0.10)cm，移植胚胎评分(2.44±0.46)分。患者确诊HP日期为移植后(29.06±1.92)d，当天患者HCG为(960.41±621.54)U/L。

二、诊断结果

1.宫内单活胎合并输卵管妊娠15例：无明显临床表现4例，患者于移植术后常规超声监测时发现宫内孕囊合并胎心搏动，附件区“双环征”确诊；发现阴道少量流血或咖啡色液体3例，来院阴超检查提示宫内孕囊并胎心搏动，附件区“双环征”确诊；单纯腹痛患者1例，阴超提示宫内孕囊合并胎心搏动，附件区不均质回声，动态监测阴超，3 d后阴道流血，穹窿积液；腹痛并阴道流血流液患者6例，来院经阴道超声检查提示：宫内孕囊并胎心搏动，附件区“双环征”；腹痛、阴道流血、腹部压痛、反跳痛患者1例，急来我院，阴超提示宫内单活胎，附件区不均质回声，穹窿积液约100 ml，急诊腹腔镜下妊娠侧输卵管切除术。

2.宫内双活胎合并宫颈妊娠1例：患者阴道流血，来院阴超监测提示：宫内双孕囊双活胎，其中一胎胎心搏动较弱，宫颈部可疑不均质混合回声，动态超声监测疑为宫内妊娠合并宫颈妊娠。经阴道穿刺减胎手术，术后病理检查提示：符合妊娠组织形态，术后阴超提示宫内单活胎，胎心搏动良好，确诊宫内外复合妊娠。

3.宫内胚胎停育合并输卵管妊娠1例：患者阴道流血合并腹痛，无腹膜炎体征，无休克征象，阴道超声提示宫内可见孕囊，未见明显心管搏动，附件区混合型不均质回声，疑为宫内胚胎停育合并宫外妊娠。因宫内胚胎停育，附件区不均质回声较小，采取甲氨蝶呤化学治疗。

三、治疗及预后

17例HP患者的具体治疗方式及妊娠结局见表1。

表117例HP患者基本情况、处理方式及结局

病例助孕方式移植胚胎数确诊日期(移植术后天数)异位部位治疗妊娠结局1IVF229输卵管峡部腹腔镜手术剖宫产1女2IVF230输卵管峡部腹腔镜手术剖宫产1子3IVF230输卵管峡部腹腔镜手术剖宫产1女4IVF226输卵管间质部腹腔镜手术宫内继续妊娠5IVF330输卵管壶腹部腹腔镜手术剖宫产1子6IVF231输卵管峡部腹腔镜手术剖宫产1子7IVF229输卵管峡部腹腔镜手术顺产1子8ICSI228输卵管壶腹部腹腔镜手术宫内继续妊娠9ICSI330宫颈经阴道穿刺减胎剖宫产1女10ICSI230输卵管壶腹部腹腔镜手术剖宫产1女11ICSI229输卵管壶腹部腹腔镜手术剖宫产1女12ICSI225输卵管壶腹部腹腔镜手术剖宫产1女13ICSI328输卵管峡部腹腔镜手术剖宫产1子14解冻周期328输卵管峡部腹腔镜手术剖宫产1女15解冻周期332输卵管壶腹部腹腔镜手术顺产1子16解冻周期327输卵管壶腹部保守治疗胚胎停育17解冻周期332输卵管壶腹部腹腔镜手术剖宫产1女

讨论

据文献报道胚胎移植术后宫内外同时妊娠(HP)发生率约0.75%～3%[1]，本研究中我中心胚胎移植术后HP发生率为0.26%，可能与本中心胚胎室移植技术人员培训严格，技术操作规范，熟练有关。

目前大多数研究认为HP的发生与输卵管因素、盆腔炎症、异位妊娠史、胚胎移植技术等相关。Weigert等[3]覆盖481人的回顾性研究显示，有异位妊娠史的患者，IVF-ET后再次发生输卵管妊娠的几率明显高于对照组。本研究17例HP患者中有不良孕史的患者占58.82%，其中40%的患者有异位妊娠史，同时期本中心试管婴儿助孕宫内妊娠患者既往有异位妊娠史的发生率为1.3%，有异位妊娠史患者IVF-ET后再次发生异位妊娠的概率增高。

输卵管炎症、病变导致的输卵管功能障碍是不孕症的主要因素，也是胚胎移植术后HP发生的重要影响因素。在试管婴儿助孕过程中，胚胎于4～8细胞期胚胎阶段或原核期、囊胚期移植至宫腔内，其进入宫腔较自然妊娠胚胎发育至此阶段提前2～3 d，而排卵后2～3 d天输卵管纤毛向伞端摆动，这使得胚胎有机会游走到输卵管。输卵管功能障碍又使得胚胎滞留在输卵管，无法回到宫腔，从而导致输卵管妊娠[4]。

输卵管与子宫同样起源于苗勒管，输卵管上皮细胞与“种植窗期”的子宫内膜具有相似性，并可以表达种植窗的一些特异性分子，所以胚胎可以在输卵管种植并继续发育[5]。在炎症状态下，异常的免疫反应刺激输卵管局部某些因子，如TNF-α的释放，也可能引起异位妊娠[6]。输卵管黏膜上皮细胞长期受到炎症因子刺激，某些与胚胎粘附种植有关的细胞因子过度表达，使胚胎更易于种植于输卵管内。输卵管炎症可使输卵管内壁粘连，管腔变窄，纤毛功能受损，同时盆腔炎症也可导致输卵管周围粘连，输卵管正常蠕动消失，运送受精卵功能受阻，从而导致异位妊娠的发生[7]。本研究17例HP患者中有76.47%患有输卵管功能障碍，同时期我中心质量控制显示每年未发生HP的患者中输卵管功能障碍患者占42.43%～55.45%。结合上述文献复习和数据分析，本研究中17例HP患者的不良孕史和输卵管功能障碍可能是导致宫内外同时妊娠的主要影响因素。

此外，辅助生殖技术中促排药物的使用，改变患者体内内分泌水平，这不仅影响了胚胎着床，还影响了输卵管的蠕动。控制性超排卵(COH)后体内的高雌激素环境导致子宫平滑肌收缩敏感性和输卵管峡部肌层节律性收缩幅度增加，纤毛活动减弱，形成“假性堵塞”，使进入输卵管的胚胎不能及时输送回宫腔。控制性超排卵使患者体内雌孕激素水平失衡，是导致子宫内膜容受性降低的因素之一[8]。

目前我国诊疗规范，辅助生殖技术中多移植2～3枚胚胎，这为HP的发生提供了基础。国外学者认为，移植深度距离宫底1.5～2.0 cm的内膜最厚处可提高妊娠率，降低异位妊娠率[9]；国内学者认为胚胎移植深度据宫底>1.2 cm时，异位妊娠发生率明显降低[10]。本研究中移植管据宫底深度平均(1.52±0.10)cm，与上述文献研究吻合，对异位妊娠影响较小。有研究表明，囊胚(培育至第5天)移植可显著降低异位妊娠发生率[11]。我中心多于受精后第3天，或解冻后第2天移植4～8细胞期胚胎，对于这时期的囊胚移植是否影响异位妊娠率尚有待进一步研究。移植液量过多，注射压力过大，移植管顶端太靠近宫底是发生HP的危险因素[12]。我中心胚胎移植时将移植液约30 μl缓慢匀速推注到腔内，符合国内多数生殖中心惯例做法，在本研究中对HP发生率影响较小。

HP典型临床症状包括腹痛、阴道不规则出血、腹膜刺激症状和子宫增大。本研究中全部患者均为试管婴儿术后，患者对阴道流血流液、腹痛等临床表现较自然妊娠患者更加重视，及早去医院检查治疗，入院时体征较轻微，无腹膜刺激征及失血性休克等严重情况出现。且本中心于移植术后常规进行阴超监测妊娠情况，故HP情况发现早，症状不典型无明显腹膜刺激征等情况出现。

HP的异位病灶超声表现分为直接征象和间接征象，直接征象包括异位的孕囊、胎体和胎心搏动，间接征象包括附件包块和盆腔积液。国外学者[13]指出HP的诊断线索：(1)宫腔内外均有超声直接妊娠征象；(2)宫腔内超声直接征象及宫腔外间接征象伴临床症状；(3)宫腔内超声直接征象伴宫外孕临床表现而无阴道出血；(4)超声检查示宫腔内妊娠流产，但阴道流血与全身失血症状不成比例。有文献报道胚胎移植后第12 天血HCG>200 U/L时，双胎率增加，当血HCG水平高而超声示单孕囊时有HP的可能[14]。HP的典型超声表现为宫内可见孕囊及胎心搏动，宫外见“双环征”，对于早期患者宫外见混合不均质回声，建议超声动态监测，以区分异位妊娠组织与药物刺激下的卵巢黄素化囊肿、黄体血肿等，若发现异位妊娠组织有破裂或出血征象，应及早手术治疗。

目前HP的治疗多采用腹腔镜手术，腹腔镜能有效地诊断和治疗异位妊娠[15]，术后宫内胎儿活产率可达到65%[1]。在腹腔镜手术时应注意动作轻柔、利落，减少子宫激惹，以保证术后宫内胚胎继续发育。有文献报道注射高浓度葡萄糖、氯化钾、甲氨蝶呤等[16]保守治疗，但效果有待商榷。腹腔镜手术的方法治疗HP已被大多数人认可，本研究中宫颈妊娠1例经宫颈穿刺减胎成功，为手术治疗HP提供了新思路。对于宫内胚胎停育异位妊娠包块较小、无破裂等危险的患者可采用化学药物保守治疗。

HP的预防：试管婴儿术前准备，盆腔炎症患者采用中西医结合治疗，甲硝唑，矿盐包热敷，理疗，蜡疗，针灸，中药灌肠相结合。输卵管积水会降低试管婴儿成功率，因此要对积水输卵管进行处理，输卵管积水患者的处理方式有经超声引导下输卵管积水抽吸术、输卵管近端结扎远端造口术、输卵管抽芯切除术，其中输卵管近端结扎术是较理想的选择[17]。我中心为避免切除输卵管损伤子宫动脉卵巢支影响术后卵巢功能，多采用输卵管抽芯切除术。对于异位妊娠高危患者可以考虑子宫中下段移植和单囊胚移植[18]。胚胎移植操作过程应规范操作，以降低异位妊娠率。试管婴儿术后应动态监测阴超，对HP的早期发现有很大帮助。

总之，胚胎移植术后HP与年龄，输卵管因素，盆腔炎症，不良孕史，异位史等因素相关。早期阴超检查，可疑者行超声动态监测对HP的早期诊断很有帮助，临床医生要提高对HP的认识，防止误诊误治。腹腔镜手术是治疗宫内外复合妊娠的可行方法。试管婴儿术前充分准备，移植过程中的规范操作有助于预防宫内外同时妊娠的发生。

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[编辑：侯丽]

Analysis of 17 cases of heterotopic pregnancies after embryo transfer and literature review

ZHANGBao-li，YANGLiu，ZHANGXue-hong*

TheReproductiveMedicineSpecializedHospital，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000

【Abstract】

Objective： To explore the incidence rate，risk factors，diagnosis，treatment and prognosis of the heterotopic pregnancy (HP) after embryo transfer in order to enhance the clinicians’ understanding HP.

Methods： The data of 17 patients with HP after embryo transfer between 1stJanuary 2011 and 31stDecember 2014 were retrospectively analyzed.

Results： The incidence rate of HP in our center was 0.26% (17/6 623) from 1stJanuary 2011 to 31stDecember 2014. All the patients were identified by transvaginal ultrasound. Among them，fourteen patients were performed salpingectomy under the laparoscope；one had cornual pregnancy ectomy；and one had transvaginal embryo reducing operation. Their embryos in uterus were all alive after the operation. One patient had conservative treatment because of arrested intrauterine pregnancy.

Conclusions： Early diagnosis by transvaginal ultrasound combined with dynamic monitoring is a feasible method to improve the diagnosis of HP. Laparoscopic operation is an effective method to treat HP.

Key words：Heterotopic pregnancy；Assisted reproductive techniques；Embryo transfer；Intracytoplasmic sperm injection

【作者简介】张宝丽，女，河北沧州人，硕士研究生，生殖内分泌专业.(*通讯作者)

【基金项目】甘肃省科技重大专项(No.092NKDA009).

【收稿日期】2015-05-01；【修回日期】2015-05-21

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.005