量化DCE-MRI技术对乳腺良恶性病变诊断价值分析*

罗红兵，王 闽，周 鹏，青浩渺，庞华容，梁 珂，许国辉，任 静△

(1.四川省肿瘤医院·肿瘤研究所, 成都 610041； 2.通用电气(中国)医疗集团， 上海 201203)

•临床研究•

量化DCE-MRI技术对乳腺良恶性病变诊断价值分析*

罗红兵1，王 闽1，周 鹏1，青浩渺1，庞华容1，梁 珂2，许国辉1，任 静1△

(1.四川省肿瘤医院·肿瘤研究所, 成都 610041； 2.通用电气(中国)医疗集团， 上海 201203)

目的：探讨基于动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)及特定药物动力学模型所获得的量化参数对乳腺良恶性病变诊断价值。方法: 收集我院2015年6月至2016年2月42例乳腺病变患者行DCE-MRI扫描，通过后处理软件测量如下量化参数，定量参数：容量转移常数(volume transfer constant，Ktrans)、速率常数(rate constant，Kep)、血浆分数 (the plasma fraction，Vp) ；半定量参数：(1)增强后病灶达峰时间 (time to peak，TTP)、(2)增强后病灶内造影剂最大浓度值(max concentration，MAX Conc)、(3)增强后时间信号曲线下面积(area under curve，AUC)、(4)增强后时间信号曲线最大斜率值(MAX Slope)。检查后1周内均经手术取得病理诊断，采用独立样本t检验或非参数检验比较良性组及恶性组间各量化参数的差异。绘制ROC曲线，并分析有价值量化参数对乳腺良、恶性病灶诊断价值。 结果： 恶性病灶组定量参数KtransMax(t=2.228，P=0.033)、KtransMean(t=4.092，P<0.001)、KepMean(Z=2.422，P=0.015)、KepMax(t=2.240，P=0.031)及半定量参数MAX Conc Max(t=3.256，P=0.002)、MAX Conc Mean(t=3.460，P=0.001)、AUC Max(t=2.250，P=0.034)、AUC Mean(t=2.861，P=0.007)、MAX Slope Max(t=2.478，P=0.018)、MAX Slope Mean(t=2.226，P=0.032)较良性病灶组值明显升高，而半定量参数TTP Min(t=-5.145，P<0.001)、TTP Mean(t=-3.818，P<0.001)较良性病灶组明显缩短。经ROC曲线分析显示，KtransMean、KepMean、TTP Min、MAX Conc Max、 AUC Mean、 MAX Slope Max对乳腺良恶性病变具有诊断价值，根据最大约登指数计算最佳诊断阈值，分别以0.1137、0.0258、0.9065、0.1059、0.1640、0.1502为诊断阈值，其鉴别诊断乳腺病灶良恶性敏感度分别为73.33%、73.33%、91.67%、76.67%、80.00%、80.00%，特异性分别为100%、83.30%、70.00%、91.70%、66.70%、75.00%。结论： 基于DCE-MRI技术及特定的药物动力学模型所获得的量化参数对乳腺良恶性病变鉴别诊断有临床价值，且有较高的诊断效能，有望成为无创性评价乳腺肿瘤微循环的新方法。

乳腺肿瘤； 磁共振成像； 动态增强； 诊断

乳腺癌的发病率及致死率在全球范围内均呈上升趋势[1-2]。影像学检查尤其是MRI检查在乳腺癌的早期诊断、分期和预后判断中均具有重要临床价值，据报道其诊断敏感性可高达88%～100%，而特异性差异较大，约为69%～96%之间[3-4]。近年来，随着MRI技术进步和扫描速度不断提高，使基于动态增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)及特定药物动力学模型所获得的量化参数在乳腺病变诊断、预后判断和治疗疗效早期评价中的临床应用价值渐成为新的研究热点[5-10]。本研究着重在于探讨应用基于动态增强MRI扫描技术并以同侧胸大肌为参照物的药物动力学模型(reference pharmacokinetic model)，而计算出的定量或半定量参数在人类乳腺良恶性病变中的诊断价值，以期实现影像学对乳腺病变的诊断和分析从既往的主观定性向客观量化分析转化。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究收集我院2015年6月～2016年2月42例因临床触诊或超声、乳腺钼靶X线检查发现乳腺病变且行磁共振高时间分辨率T1动态增强磁共振扫描患者。所有患者均未经手术、放射治疗、化学治疗、激素或靶向治疗；且无MRI检查禁忌症，并于DCE-MRI检查后一周内手术，经手术病理确诊。患者均为女性，良性组12例，年龄36～61岁，中位年龄46岁，包括上皮不典型增生2例，纤维腺瘤5例，乳腺增生性腺病5例。恶性组30例，年龄32～65岁，中位年龄47岁，包括导管内癌(含伴微浸润)3例，浸润性导管癌24例，粘液癌1例，浸润性微乳头状癌1例，叶状肿瘤1例。本研究方案已经我院伦理委员会审核通过(审批号SCCHEC2015029)。

1.2 MRI扫描技术

采用3.0T磁共振扫描仪(Skyra，Siemens，德国)，专用16通道双侧乳房相控线圈。患者取俯卧位，双侧乳房自然悬垂于线圈内，头先进。扫描范围包含双侧乳腺组织，双侧腋窝。扫描序列为[6]：(1)横轴位TIRM T2WI：TR/TE 3 570/70ms，层厚3.0mm，层间距1.5mm，FOV 340mm×340mm，采集矩阵576×403；横轴位DWI：TR 5 700ms，TE 66ms，b值分别取0s/mm-2和800s/mm-2。(2)增强前多翻转角扫描，采用容积插入法屏气扫描序列(T1-weighted volumetric interpolated breath-hold examinations 3D VIBE)扫描：参数为TR/TE 5.06/1.86ms，FOV 320 mm×320mm，矩阵224×179，层厚2.5mm，层间距0.5mm，翻转角度取5°、15°。(3)轴位压脂T1动态增强序列，同样采用3D VIBE：参数为TR/TE 5.06/1.86ms，FOV 320mm×320 mm，矩阵224×179，层厚2.5mm，层间距0.5mm，翻转角采用10°，采用无间歇性扫描方法，共采集图像20期，(4)延迟期薄层扫描：采用脂肪抑制T1轴位扫描，TR/TE of 4.1/1.6mm, FOV 320×320mm,矩阵448×358, 翻转角10°按0.1mmol/kg体重注射磁共振对比剂(钆双胺，GE，美国)，流率2.5ml/s，完毕后追加15ml生理盐水以同样流速注射。

1.3 MRI数据处理与分析

将多翻转角和动态增强序列原始DICOM图像输入Omni-Kinetics软件(GE医疗)进行后处理。结合T2WI、DWI及动态增强后图像确定病变位置，选择病灶最大层面肿瘤区域作为感兴趣区(region of interest,ROI)，包括全肿瘤(图1)，并同时选取邻近两个层面勾画ROI，取三个层面测量结果平均值进行统计学处理。选取病灶感兴趣区层面的同侧胸大肌获得动脉输入函数，采用reference pharmacokinetic model模型，通过计算自动生成以下参数，定量参数：(1)容量转移常数(Ktrans)，对比剂从血管内扩散到血管外的速率常数，单位为min-1；(2)速率常数(Kep)，组织间对比剂重新回到血管内的速率常数，单位为min-1；(3)Vp，血浆分数。半定量参数：(1)增强后病灶达峰时间(time to peak，TTP)；(2)增强后病灶内造影剂最大浓度值(max concentration，MAX Conc)；(3)增强后时间信号曲线下面积(area under curve，AUC)； (4)增强后时间信号曲线最大斜率值(MAX Slope)。每一个参数值软件均会自动生成病灶感兴趣区内的最小值、最大值和平均值，本研究选取每一个参数的最大值(max)、平均值(mean)和TTP的最小值(TTP Min)以及感兴趣区内像素总数(lesion area)进行统计学处理。

图1 增强后双侧乳腺TIWI轴位MRI图像

在勾画每个肿瘤病灶ROI(图中TUMOR表示)时，尽量包含全肿瘤区域。

1.4 采用SPSS 19.0软件处理数据

正态分布计量资料以Mean±Sd表示，非正态分布数据以Median(最小值，最大值)表示，先将各参数数据进行正态分布检验。正态分布两组数据间均数比较采用独立样本t检验，非正态分布两组数据比较采用Mann-Whitney U非参数检验；最后绘制各参数ROC曲线并计算曲线下面积(area under curve, AUC)，与参考曲线(AUC=0.5)比较，AUC>0.5同时P<0.05判定为对乳腺良、恶性病变诊断有价值指标，根据最大约登指数(Youden index：约登指数=敏感性+特异性-1)计算对诊断有价值量化参数对鉴别乳腺良恶性病变诊断阈值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各量化参数正态检验结果

结果显示各量化参数中，定量参数KepMean(P=0.011)、VpMax(P=0.029)及半定量参数TTP Max(P=0.003)数据呈非正态分布，其余参数均呈正态分布(见表1)。

表1 各参数Kolmogorov-Smirnov正态分布检验结果

2.2 乳腺良恶性病灶间各定量及半定量参数比较结果

对正态分布数据行独立样本t检验结果显示，恶性病灶组定量参数KtransMax(t=2.228，P=0.033)、KtransMean(t=4.092，P<0.001)、KepMax(t=2.240，P=0.031)及半定量参数MAX Conc Max(t=3.256，P=0.002)、MAX Conc Mean(t=3.460，P=0.001)、AUC Max(t=2.250，P=0.034)、AUC Mean(t=2.861，P=0.007)、MAX Slope Max(t=2.478，P=0.018)、MAX Slope Mean(t=2.226，P=0.032)较良性病灶组值明显升高，而半定量参数TTP Min(t=-5.145，P<0.001)、TTP Mean(t=-3.818，P<0.001)较良性病灶组明显缩短，差异有统计学意义(见表2、表3)。

对非正态分布数据行非参数检验结果显示，恶性病灶组定量参数KepMean(Z=2.422，P=0.015)较良性病灶组升高，差异有统计学意义。(表4，图2及图3)。

表2 乳腺良恶性病变定量参数比较结果

表3 乳腺良恶性病变半定量参数比较结果

表4 乳腺良恶性病变非正态分布数据非参数检验结果

a:增强后轴位TIWI图像，图中TUMOR标注为勾画的肿瘤ROI区域；b:Ktrans伪彩图，其Ktrans平均值为0.654min-1，最大值为1.314min-1；c:TTP伪彩图，其TTP平均值为0.326s，最小值为0.155s，最大值为2.641s；d:最大浓度MAX Conc伪彩图，其MAX Conc平均值为0.177mmol/L，最大值为0.312 mmol/L。

图3 1例左乳纤维腺瘤(女，50岁)量化DCE-MRI资料

a:增强后轴位TIWI图像，图中TUMOR标注为勾画的肿瘤ROI区域； b: Ktrans伪彩图，其Ktrans平均值为0.0441min-1，最大值为0.164min-1； c: TTP伪彩图，其TTP平均值2.261s，最小值为1.782s，最大值为4.952s；d:最大浓度MAX Conc伪彩图，其MAX Conc平均值为0.052 mmol/L，最大值为0.122 mmol/L。

2.3 对乳腺良恶性病灶有诊断价值量化参数临床诊断效能ROC分析结果

通过ROC分析结果显示，KtransMean、KepMean、MAX Conc Max、 AUC Mean、 MAX Slope Max，不仅AUC值﹥0.5，且P值﹤0.05，分别以高于0.1137、0.0258、0.1059、0.1640、0.1502为诊断阈值，其鉴别诊断乳腺病灶良恶性敏感度分别为73.33%、73.33%、76.67%、80.00%、80.00%，特异性分别为100%、83.30%、91.70%、66.70%、75.00%。而TTP Min 值缩短并低于0.9065 时，鉴别诊断乳腺病灶良恶性敏感度为91.67%，特异性为70.00%(表5，图4)。

表5 有价值量化参数对乳腺良恶性病灶诊断效能

图4 各有价值量化参数对乳腺良恶性病灶诊断价值ROC曲线

3 讨 论

传统的普通对比增强 MRI只能根据病变或组织的形态学和解剖学特征进行定性分析和诊断，也只能反映某个固定时间点的强化特征，并且对结果判定和分析严重依赖于医师的经验和水平。而定量 MRI技术不仅能提供组织器官的基本结构和解剖信息，还能提供病变发生发展过程中丰富的生物学和病理生理学信息，是目前国际 MRI 应用研究的热点和趋势。 动态对比增强(dynamic contrast enhanced，DCE-MRI) 是一种非常有价值和应用前景的定量 MRI 技术，其通过运用快速 MRI 序列连续采集静脉注射对比剂(通常应用钆的螯合物 Gd-DTPA)前、中、后的图像，动态监测对比剂在靶器官或组织血管内的吸收、分布和代谢等药代动力学过程，其信号增强随时间在组织或靶器官的分布和规律反映了该组织和靶器官的物理及生理特性，其中包括组织灌注、毛细血管表面积、毛细血管通透性以及血管外-细胞外间隙(extravascular-extracellular space, EES)等特性，进而通过恰当的药物动力学模型的选择，可以进一步生成相应的定量或半定量参数数据，以实现影像学的量化分析，使活体状态下客观地反映组织或靶器官的病理生理学改变成为可能，为临床医生提供更为丰富和全面的信息[11]。

本研究应用DCE-MRI技术并选择同侧胸大肌为参照物的药物动力学模型(reference pharmacokinetic model)通过后处理软件自动生成全病灶感兴趣区内的各像素点定量、半定量参数中的最小值、最大值和平均值，以实现量化评价和分析病灶解剖和病理生理学信息的目的，提高MRI技术对乳腺良恶性病变诊断准确性。通过比较分析本组良恶性病灶各定量和半定量参数，结果显示恶性病灶定量参数KtransMax、KtransMean、KepMean、KepMax及半定量参数MAX Conc Max、MAX Conc Mean、AUC Max、AUC Mean、MAX Slope Max、MAX Slope Mean均比良性病灶组对应数值明显升高，而半定量参数TTP Min、TTP Mean较良性病灶组明显缩短，结果与近年来国内外学者研究结论类似[12-15]。其原因考虑为乳腺恶性病灶较良性病灶细胞增殖更活跃，新生血管迅速增多且不成熟，内皮不完整，导致恶性病灶内血管结构紊乱，血管管径增粗且基底膜通透性增加，使对比剂通过血管渗透进入组织周围间隙速率和量均增加，表现为反映微血管通透性及微灌注量的定量功能参数Ktrans值明显升高，同时反映微血管从组织间隙回流进入血管内定量参数Kep也较良性病灶组升高，而反映造影剂进入病灶内血管外组织间隙浓度水平的半定量参数MAX Conc也相应升高，同时由于上述病理生理学特点，使造影剂从血管进入病变内再分布时间明显加快，表现为恶性病灶达峰时间TTP缩短和时间信号曲线最大斜率MAX Slope加大，因此通过分析基于特定药代动力学模型的DCE-MRI技术所获得的这些量化参数，能提供更多反映病变病理生理学功能状态的信息，为乳腺良恶性病变的判断提供更多有价值的参考信息。本研究还通过ROC曲线分析，为临床应用这些量化指标来诊断疾病提供一些参考诊断信息，结果显示分别以KtransMean大于0.1137、KepMean大于0.0258、TTP Min小于0.9065、 MAX Conc Max大于0.1059、AUC Mean 大于0.1640、MAX Slope Max大于0.1502为诊断阈值，其鉴别诊断乳腺病灶良恶性敏感度分别为73.33%、73.33%、91.67%、76.67%、80.00%、80.00%，特异性分别为100%、83.30%、70.00%、91.70%、66.70%、75.00%，与国内外研究学者窦瑞雪、李瑞敏和Baek等的研究结论有类似之处[12，14，16]。

目前研究学者普遍认为反映病灶局部微血管渗透性和血流灌注量的量化指标Ktrans对肿瘤良恶性病变诊断价值最大且更可靠，本组数据结果也显示若KtransMean大于0.1137min-1时，诊断特异性为所有量化参数中最高的。而由于扫描序列，选择药物动力学模型以及动脉输入函数不同，不同学者研究结果中Kep等其他部分参数诊断价值仍存在一定争议[17-19]，尚需进一步研究来明确和统一。

本组研究与既往研究学者[20]不同之处在于同时分析定量和半定量参数对乳腺良恶性病灶诊断价值，为临床提供了更为全面的量化分析数据，以协助临床医生对乳腺疾病更准确和全面地分析和判定。而且本研究选取全病灶作为感兴趣区，通过后处理软件分析自动参数每个参数的最大值、最小值和平均值，根据需要选择每个量化参数所对应的适当的最大、最小值或平均值进行统计学处理，避免由于人为选择感兴趣区而造成的选择偏倚，使结果相对更可靠和准确。但局限于该研究病例总数有限，进行分组后部分组别病例数偏少，可能会部分影响该研究结果的统计学效能，尚需要以后进一步大样本及多中心的数据进行分析，以获取更准确和实用的研究结论。

[1] Jemal A, Bray F, Center MM， et al.Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011, 61(1):69-90.

[2] Beiki O, Hall P, Ekbom A， et al.Breast cancer incidence and case fatality among 4.7 million women in relation to social and ethnic background: a population-based cohort study[J]. Breast Cancer Res， 2012, 14(1):1-13.

[3] Huang W, Fisher PR, Dulaimy K，et al. Detection of breast malignancy: diagnostic MR protocol for improved specificity[J]. Radiology， 2004,232(2):585-591.

[4] Dmuchowska DA, Krasnicki P, Obuchowska I，et al.Ophthalmic manifestation of skull base metastasis from breast cancer[J]. Med Sci Monit Int Med J Exp Clin Res，2012,18(11): 105-108.

[5] El Khouli RH, Macura KJ, Kamel IR，et al.3-T dynamic contrast-enhanced MRI of the breast: pharmacokinetic parameters versus conventional kinetic curve analysis[J]. AJR Am J Roentgenol，2011, 197(6):1498-1505.

[6] Kim JY, Kim SH, Kim YJ， et al. Enhancement parameters on dynamic contrast enhanced breast MRI: do they correlate with prognostic factors and subtypes of breast cancers[J] Magn Reson Imaging， 2015, 33(1):72-80.

[7] Koo HR, Cho N, Song IC，et al.Correlation of perfusion parameters on dynamic contrast-enhanced MRI with prognostic factors and subtypes of breast cancers[J]. J Magn Reson Imaging，2012, 36(1):145-151.

[8] Cho N, Im SA, Park IA, et al. Breast cancer: early prediction of response to neoadjuvant chemotherapy using parametric response maps for MR imaging[J]. Radiology， 2014,272(2):385-396.

[9] Agner SC, Rosen MA, Englander S，et al.Computerized image analysis for identifying triple-negative breast cancers and differentiating them from other molecular subtypes of breast cancer on dynamic contrast-enhanced MR images: a feasibility study[J]. Radiology，2014,272(1):91-99.

[10]Murase K.Efficient method for calculating kinetic parameters using T1-weighted dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J]. Magn Reson Med，2004,51(4):858-862.

[11]卢光明.动态对比增强MRI的应用与进展[J].中华放射学杂志，2015，49 (6):406-409.

[12]窦瑞雪，杨 丽，黄 宁，等. 定量DCE-MRI在乳腺良恶性病变诊断中的临床价值与病理对照研究[J].磁共振成像,2015,6(8),592-598.

[13]Medeiros LR, Duarte CS, Rosa DD，et al. Accuracy of magnetic resonance in suspicious breast lesions：a systematic quantitative review and meta-analysis[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 1(26): 273-285.

[14]李瑞敏, 顾雅佳, 毛 健，等.定量动态增强MRI鉴别乳腺良恶性病变的研究[J]. 中华放射学杂志,2011,45(2):164-169.

[15]Li L, Wang K, Sun X，et al. Parameters of dynamic contrast-enhanced MRI as imaging markers for angiogenesis and proliferation in human breast cancer[J]. Med Sci Monit， 2015，1(21):376-382

[16]Baek HM, Yu HJ, Chen JH，et al.Quantitative correlation between lH MRS and dynamic contrastenhanced MRI of human breast cancer[J]．Magn Reson Imaging，2008，26(4)：523-531．

[17]Amamath J, Sangeeta T, Mehta SB，et al. Role of quantitative pharmacokinetic parameter (transfer constant: Ktrans) in the characterization of breast lesions on MRI[J]. Indian J Radiol Imaging, 2013, 23(1): 19-25.

[18]Wang Y, Huang W, Panicek DM， et al. Feasibility of using limited-population-based arterial input function for pharmacokinetic modeling of osteo-sarcoma dynamic contrast-enhanced MRI data[J]. Magn Reson Med, 2008, 59(5): 1183-1189.

[19]Cheng HL. Investigation and optimization of parameter acuracy in dynamic contrast-enhanced MRI[J]. J Magn Reson Imaging, 2008, 28(3): 736-743.

[20]何雅坤，许国辉，任 静,等. 磁共振动态增强乳腺VIEWS扫描及时间信号曲线结合在早期乳腺癌诊断中的应用价值[J]. 肿瘤预防与治疗,2011,24(4):160-163.

The Diagnostic Features of Quantitative and Semi-quantitative Parameters Obtained from Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI) in Human Breast Lesions*

Luo Hongbing, Wang Min, Zhou Peng, et al

(DepartmentofRadiology,SichuanCancerHospital&Institute,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the quantitative and semi-quantitative parameters of Dynamic Contrast Enhanced MRI (DCE-MRI) based on a certain pharmacokinetic modeling in the diagnosis of human breast lesions. Methods: Forty-two patients with breast lesions were enrolled from June 2015 to Feb. 2016. All patients received DCE-MRI examination and were diagnosed pathologically within one week. The following quantitative parameters: volume transfer constant (Ktrans), rate constant (Kep), plasma fraction (Vp), and semi-quantitative parameters: time to peak (TTP), max concentration (MAX Conc), area under curve (AUC), MAX slope were calculated. The difference of these parameters between malignant and benign breast lesions were calculated and compared by independentttest or nonparametric test. Additionally, ROC analysis was used to assess the diagnostic value of these quantitative and semi-quantitative parameters. Results: The values of KtransMax (t=2.228,P=0.033), KtransMean (t=4.092,P<0.001), KepMean (Z=2.422,P=0.015), KepMax (t=2.240,P=0.031), MAX Conc Max (t=3.256,P=0.002), MAX Conc Mean (t=3.460,P=0.001), AUC Max (t=2.250,P=0.034), AUC Mean (t=2.861,P=0.007), MAX Slope Max (t=2.478,P=0.018), MAX Slope Mean (t=2.226,P=0.032) were statistically significantly higher in malignant lesions than those in benign lesions, while the TTP Min (t=-5.145,P<0.001), TTP Mean (t=-3.818,P<0.001) were obviously shortened in malignant lesions than those in benign lesions. The ROC analysis showed that the KtransMean, KepMean, TTP Min, MAX Conc Max, AUC Mean, and MAX Slope Max were valuable in diagnosing malignant lesion from benign lesion. Adopting the maximum Youden’ index as the cut-off value, if the cut-off value of KtransMean, KepMean,TTP Min, MAX Conc Max, AUC Mean, and MAX Slope Max were 0.1137, 0.0258, 0.9065, 0.1059, 0.1640,and 0.1502 respectively, the sensitivity were 73.33%、73.33%、91.67%、76.67%、80.00%、80.00%, and the specificity were 100%, 83.30%, 70.00%, 91.70%, 66.70%, 75.00%, respectively. Conclusion: The differential diagnosis of benign and malignant breast lesions in human breast by quantitative and semi-quantitative parameters based on DCE-MRI is of clinical value and relatively high efficiency. It is a promising method as a noninvasive evaluation for microcirculation of breast tumor.

Breast Tumor; Magnetic Resonance Imaging; Dynamic Enhancement; Diagnosis

2016- 04- 08

2016- 08- 03

*四川省卫生厅科学研究项目(编号：090545)。

罗红兵(1981-)，男，四川成都人，硕士，主治医师，主要从事肿瘤影像诊断及介入治疗相关研究。

△任 静，主任医师，E-mail：renjennycd@163.com

R737.9；R730.44

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.04.002