抗血栓药物临床应用研究进展

唐利 向毅 杜潇 杨泉 综述

(1. 四川省第四人民医院药剂科，四川 成都610020；2.四川省第四人民医院胸外科，四川 成都610020；3.四川省第四人民医院心内科，四川 成都610020)



抗血栓药物临床应用研究进展

唐利1向毅2杜潇1杨泉3综述

(1. 四川省第四人民医院药剂科，四川 成都610020；2.四川省第四人民医院胸外科，四川 成都610020；3.四川省第四人民医院心内科，四川 成都610020)

随着人口老龄化程度的提高，血栓性疾病的发病率和致死率也逐年增加，抗栓治疗在防治血栓栓塞性疾病中发挥着举足轻重的作用。现对近年来临床上常用的抗血栓药物研究进展做一简要综述，以期为新药研究和临床安全、合理的抗血栓治疗提供参考。

抗血栓药物；抗血小板类药物；抗凝血药物；溶栓药物

血栓形成是多种疾病的病因或并发症，如脑血管疾病、冠心病、肺血栓栓塞症、手术或外伤后的深静脉栓塞等，因此安全有效的抗血栓治疗对人类的健康具有非常重要的意义。目前临床上常用的抗血栓药物主要包括抗血小板聚集药物、抗凝药物和溶栓药物，现对这三类药物的临床应用研究进展做一简要综述。

1 抗血小板药物

抗血小板药物按其作用机制分为四类，具体如下。

1.1 影响花生四烯酸代谢药物

1.1.1 环氧酶抑制剂

阿司匹林是目前临床上应用最广泛的抗血小板药物。大量研究表明，阿司匹林对于心血管疾病的预防和治疗具有举足轻重的作用，因而被诸多国家的指南推荐为一线药物[1-2]；但其主要不良反应有出血、胃肠道不适等，出血风险与剂量相关。研究显示[3]，急性冠状动脉综合征(ACS)患者服用低剂量阿司匹林与高剂量阿司匹林对于缺血事件的发生率无显著差异，但低剂量阿司匹林较高剂量在出血风险上明显减少，少数可出现过敏反应。因此阿司匹林禁用于出血性疾病、严重控制不良的高血压、活动性消化性溃疡、严重过敏反应等患者[4]。

1.1.2 血栓烷A2合成酶抑制剂

血栓烷A2(TXA2)合成酶抑制剂可选择性地抑制TXA2合成酶，减少TXA2的生成，进而抑制血小板的聚集。此类药物包括奥扎格雷、达唑氧苯等。奥扎格雷可特异抑制体内TXA2合成酶，而不影响体内过氧化物的生成，供血管内皮细胞合成前列环素I2，改善两者间的平衡，达到抑制血小板聚集的作用。邓艳梅[5]分别用奥扎格雷和丹参注射液治疗86例急性脑梗死患者，结果显示奥扎格雷组神经功能缺损评分明显低于对照组，差异有统计学意义，说明奥扎格雷可减少脑血栓形成，有利于栓塞的血管再灌注；但禁用于出血性脑梗死，有血液病，严重高血压和严重心、肺、肝、肾脏功能不全的患者。

1.2 P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂按其化学结构分为噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类。此类制剂的问世，明显降低了心脑血管疾病的发病率和病死率。

1.2.1 噻吩吡啶类药物

第一代噻吩吡啶类药物噻氯吡啶于1991年被批准上市，曾主要用于血栓形成的预防。该药物口服易吸收，但通常在服用后1～2 d才起效，且存在明显的骨髓抑制等不良反应，现已基本被氯吡格雷取代。

氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，为前体药物，需口服后经肝细胞色素P450(CYP450)酶代谢，转变为有活性的代谢物而发挥作用。氯吡格雷适用于ACS和行经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者，推荐剂量为75 mg/d维持治疗。2015版《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中对氯吡格雷的推荐级别高于新型P2Y12受体拮抗剂。氯吡格雷起效迅速，不良反应较少，主要为出血、胃肠道不适等，因此禁用于出血性疾病、活动性出血、严重肝损害等患者；但其致中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜的风险明显低于噻氯吡啶[4]。临床上发现部分患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效地抑制血小板的聚集，且与不良事件明显相关，具体机制目前尚不清楚，有研究表明[6]，氯吡格雷低反应、临床不良事件的发生与CYP2C19基因多态性有明显的相关性。

第三代噻吩吡啶类抗血小板药物为普拉格雷，也是一种前体药物，尚未在中国上市。与氯吡格雷相比，普拉格雷的生物利用度更高，可更强地抑制血小板的聚集，且不受CYP基因多态性的影响[7]。2011年欧洲心脏病学会(ESC)《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征预防指南》中推荐普拉格雷应用于冠状动脉病变明确拟行PCI的患者，尤其对于合并糖尿病的患者获益更大，推荐剂量为10 mg/d维持治疗；但普拉格雷出血风险相对增加，既往有脑卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者应禁用，年龄≥75岁的患者不建议使用，如需用药，推荐剂量为5 mg/d[8]。

1.2.2 非噻吩吡啶类药物

坎格雷洛是非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，无需代谢即可产生活性，是一种起效迅速的可逆性抗血小板药物，其药效强度与静脉注射剂量呈正比[9]，可用于ACS的治疗，还可静脉注射用于速效抗血栓治疗。CHAMPION-PHOENIX研究结果[10]显示坎格雷洛在PCI治疗期间比氯吡格雷更有效(4.7%vs5.9%)，且不增加出血风险，但尚未在中国上市。

替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类化合物，是首个可供口服的可逆性P2Y12受体拮抗剂，于2012年11月在中国上市。替格瑞洛本身即为活性药物，无需代谢激活，直接与P2Y12受体可逆性地结合而发挥抗血小板作用，可有效降低心肌梗死和心血管死亡的发生，同时不增加出血风险。PLATO研究[11]结果显示替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷，在安全性方面两组主要出血发生率相似。目前国内外相关指南均推荐替格瑞洛用于心血管疾病的抗血小板治疗[12-14]。2016年版《替格瑞洛临床应用中国专家共识》建议合并糖尿病、慢性肾脏病、复杂冠状动脉病变、已知CYP2C19中间代谢型、慢代谢型的ACS患者优先选择替格瑞洛进行双联抗血小板治疗。因替格瑞洛主要经CYP3A4代谢消除，临床上需避免与CYP3A4诱导剂或抑制剂、CYP3A4底物和西柚汁联用，以免影响替格瑞洛的疗效[8]。替格瑞洛的不良反应有出血、呼吸困难、心动过缓、痛风等，因此哮喘、慢性阻塞性肺病或严重窦房结功能不全、既往有高尿酸血症或痛风性关节炎患者慎用，既往有脑出血病史患者禁用。

1.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

目前临床上应用的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂可分为三类：单克隆抗体拮抗剂如阿昔单抗；非肽类抑制剂如替罗非班、拉米非班；合成肽类抑制剂如依替巴肽等。阿昔单抗是GPⅡb/Ⅲa受体高亲和单克隆单体，可改善微循环和降低心血管事件的发生率，是行PCI的ACS患者的标准治疗方法之一，但肌酐清除率(CrCl)<15 mL/min的患者应慎用，血液透析者禁用。研究显示，替罗非班具有强效抗血小板功能，被广泛用于高危PCI或ACS治疗，且疗效确切[15]，但CrCl<30 mL/min的患者剂量应减半。依替巴肽是一种合成的环肽，起效快、持续时间短，较阿昔单抗结合的特异性高，适用于高危PCI患者。其主要经肾脏排泄，因此肾功能不全患者需调整剂量，CrCl为30～50 mL/min时用量减半，CrCl<30 mL/min时应禁用。需注意此三类药物在使用过程中均可能存在出血和血小板减少的风险[16]。

1.4 磷酸二酯酶抑制剂

双嘧达莫能抑制血小板的聚集和扩张血管，其抗血小板的机制包括抑制血小板的黏附，抑制腺苷脱氢酶使腺苷增加，阻断腺苷再摄取，抑制磷酸二酯酶而减少环腺苷酸的分解，抑制TXA2的生成从而降低血小板的聚集作用。艾诺思(Aggrenox)是阿司匹林和双嘧达莫的复方制剂，ESPS-2和ESPRIT两项大型研究结果奠定了Aggrenox预防脑卒中或短暂性脑缺血的一线用药地位；但在PRoFESS研究中，Aggrenox预防脑卒中复发的疗效未被证实与氯吡格雷相当，但也未被证实劣于氯吡格雷。

西洛他唑是一种可逆的磷酸二酯酶-3抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶的水解，升高环腺苷酸水平而扩张动脉，抑制血小板聚集。此外，西洛他唑还可抗炎及抗平滑肌细胞增殖。最初西洛他唑主要用于间歇性跛行的治疗，随着研究的深入，发现其也可用于缺血性脑血管病及PCI患者的抗血小板治疗[17]；但一项评估西洛他唑在行药物洗脱支架介入治疗患者疗效的研究显示，尽管患者的血小板活性显著降低，但心血管并发症并未明显减少[18]。西洛他唑用于PCI后的疗效尚需进一步研究证实。

2 抗凝血药物

抗凝血药物主要包括：维生素K拮抗剂、肝素及低分子量肝素、凝血酶抑制剂、凝血Ⅹa因子抑制剂，均可用于预防高危患者病理性血栓形成并阻止病变继续进展。近年来研发的新型口服抗凝药物也被美国胸科医师学会推荐用于静脉血栓栓塞(VTE)的抗栓治疗[19]。

2.1 维生素K拮抗剂

华法林是临床上防治血栓疾病最常用的口服抗凝药物，其通过干扰依赖维生素K的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)以及蛋白酶C和S，阻止凝血酶的形成，但对已活化的凝血因子无影响。临床适用于ACS、心房颤动(房颤)、行机械心脏瓣膜置换及VTE的患者。2014 AHA/ASA《脑卒中一级预防指南》指出：调整剂量的华法林较阿司匹林明显降低脑卒中的发生率。其个体差异大，富含维生素K的食物、过量饮酒、合并使用抗菌药物，以及其他影响CYP2C9酶的药物等均可干扰华法林的疗效[20]。华法林的治疗窗窄，临床为降低其出血和血栓栓塞的风险，常需定期检测国际标准化比值，使国际标准化比值维持在2.0～3.0，以达到最佳的抗凝效果。

替卡法林作为一种新型的维生素K拮抗剂，作用机制与华法林相同，但其不经肝CYP450酶代谢，在很大程度上避免了代谢相关药物的相互作用和CYP450酶活性基因的差异，改善了临床效果[21]。

2.2 肝素及低分子量肝素

肝素对凝血的各个环节均有抑制作用，体内、外均可抗凝，起效迅速，因可防止急性血栓形成而成为抗血栓的首选，还可用于弥漫性血管内凝血的早期治疗、血透时体外循环的抗凝，但对已形成的血栓无作用。肝素可用于肾功能严重受损(CrCl<15 mL/min)的患者，但需警惕其引起血小板减少及骨质疏松的风险，长期抗凝者需换用华法林[22]。

低分子量肝素由肝素衍生而来。与肝素相比，低分子量肝素具有许多独特的优点：如吸收更完全，生物利用度更高，半衰期长，能更好地预测剂量效应，药物可1天1次注射而无需实验室监测，长期应用不会在体内蓄积导致出血等[21]。常用的3种低分子量肝素是达肝素、那屈肝素和依诺肝素。临床上处方量最大的是依诺肝素，它无需监测活化凝血时间，诱导血小板减少性紫癜的风险显著低于普通肝素。该药物不仅是最常用来预防VTE的药物，还常被用于治疗ACS[23-24]。

2.3 凝血酶抑制剂

比伐卢定属于新型的可逆性直接凝血酶抑制剂，为人工合成药物，抗凝作用强大，起效迅速，对凝血酶的抑制作用可逆而短暂且不诱导血小板的减少，适用于行PCI的ACS患者。比伐卢定的研发，不仅为接受PCI的患者提供了更为安全的保障，也为血栓病高危患者及肝素过敏者提供了替代肝素的新途径；但比伐卢定缺乏相应的拮抗剂，一旦过量，只能通过停药来解决[25]。此外，有研究显示比伐卢定可能增加急性支架内血栓形成[26]；但总的来说，比伐卢定为抗凝治疗提供了一个更加合理的选择。

新型的口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯，为前体药物，口服后经胃肠道吸收，转化为有活性的达比加群而发挥抗凝作用[27]。临床用于非瓣膜性房颤及VTE，推荐剂量为15 mg每日2次。随着研究的不断深入，其适应证还有望拓展[28]。达比加群主要经肾排泄，CrCl<30 mL/min时禁用。

阿加曲班是一种能与凝血酶活性位点可逆性结合的直接凝血酶抑制剂。其具有以下优点[29]：给药方便，易于控制药物抗凝水平；起效迅速；代谢快，体内无蓄积；出血倾向小，安全性高，不良反应小；分子量小，穿透能力较强，易于透过血脑屏障；经肝代谢，经胆汁从粪便排泄，性别、年龄和肾功能对其无影响等。阿加曲班可改善急性缺血性脑梗死患者的神经功能和认知能力，是治疗急性脑梗死安全、有效的药物[30]。

2.4 凝血Ⅹa因子抑制剂

磺达肝葵钠为高选择性的间接Ⅹa因子抑制剂，骨质疏松症和血小板减少症的发生率小。2011 ESC《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征预防指南》中推荐其作为非ST段抬高型ACS的首选用药，2014 ESC《急性肺栓塞诊断和管理指南》中建议无血流动力学障碍的患者，其与低分子量肝素均可作为初始治疗的首选药物。磺达肝葵钠也可用于VTE的治疗，但2016版《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》中指出，磺达肝葵钠较低分子量肝素虽可进一步降低深静脉血栓的风险，但会增加大出血风险，不建议作为普外手术VTE预防的一线用药，CrCl<20 mL/min者禁用。

利伐沙班是第一个且最具代表性的直接Ⅹa因子抑制剂。其与肝素类抗凝药物的区别在于它可直接拮抗游离和结合的Ⅹa因子，不依赖体内的抗凝血酶，无肝素诱发的血小板减少的风险，具有靶向抗凝作用。临床可用于预防成年患者关节置换术的静脉血栓形成及房颤患者。利伐沙班起效迅速，生物利用度>80%，主要经肝代谢，对肝脏有一定影响，对肾功能影响小，呈剂量依赖性地延长凝血参数。ROCKET-AF研究结果显示，利伐沙班预防脑卒中和栓塞的疗效不劣于华法林，而出血的风险低于华法林。

阿哌沙班作为一种口服的直接Ⅹa因子抑制剂，高选择性地与Ⅹa因子结合，阻止凝血酶原转变成凝血酶，防止血栓的形成[27]。阿哌沙班起效迅速，且不影响肝CYP450酶的代谢，与其他药物之间的相互作用较少，食物和pH均不影响阿哌沙班的吸收和作用。已被欧盟多个国家广泛接受和用于预防成人全髋或膝关节置换术后VTE症和非瓣膜性房颤[31]，2016年版《中国骨科大手术静脉血栓栓塞预防指南》也推荐其用于预防骨科大手术的后VTE；但CrCl<15 mL/min时禁用。ARISTOTLE研究结果显示，阿哌沙班较华法林能更明显地降低脑卒中或系统栓塞率，且出血风险更低，安全性更高[32]。荟萃分析显示，阿哌沙班较依诺肝素更显著地降低临床相关出血风险，而利伐沙班显著地增加临床相关出血风险[33]。

依度沙班是一种具有选择性、可逆性的凝血因子Ⅹa抑制剂，通过直接抑制凝血因子Ⅹa达到抑制血栓形成的目的，临床用于非瓣膜性房颤和接受全髋或全膝关节置换术、髋关节骨折手术并发VTE的患者。CrCl<15 mL/min或>95 mL/min的患者禁用。STARS E-3和STARS J-V的研究结果显示：与依诺肝素相比，依度沙班明显降低了深静脉血栓和肺栓塞的发生率，而出血风险无明显差异[34]。

贝曲西班也属于可逆性Ⅹa因子抑制剂，EXPLORE-Ⅹa研究结果表明[35]：房颤患者能较好地耐受三种剂量(40 mg、60 mg、80 mg)的贝曲西班，其中40 mg 组出血的风险最低。其大部分以原形经胆汁排泄，约17%经肾脏代谢[36]，是唯一被纳入肾功能不全患者的口服抗凝药物。该药目前尚未上市，已完成的研究结果显示其具有良好的应用前景。

还有一些处于临床研究中的口服Ⅹa因子抑制剂如LY517717、DU-176b、YM150等[37]，将为血栓性疾病的治疗提供更多的选择。

3 溶栓药物

溶栓药物是一类通过激活纤溶酶促进纤维蛋白降解，将已形成的血栓溶解的药物。目前溶栓药物已研发到第四代，临床上主要用于脑梗死、肺梗死、急性心肌梗死和深静脉血栓等的治疗[38]。

3.1 第一代溶栓药物

第一代溶栓药物以链激酶和尿激酶为代表。此类药物溶栓能力强，作用时间较长，但缺乏纤维蛋白特异性，易导致全身高纤溶血症。因尿激酶来源丰富、价格便宜，且在中国九五攻关计划“急性缺血性卒中6 h内的尿激酶静脉溶栓治疗”中证实其安全有效，是中国常用的溶栓药物之一。

3.2 第二代溶栓药物

第二代溶栓药物包括纤溶酶原激活剂、重组组织型纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、葡激酶和纳豆激酶等，此类药物与血栓基质有特异亲和力，溶栓作用比第一代强；但其半衰期短，每次注射需较大剂量和反复注射，存在出血的风险，且价格昂贵。目前除重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶外，其他药物的临床应用仍有限。阿替普酶可选择性激活纤溶酶原，无抗原性，如有必要，可重复使用，是目前最常用的溶栓药物，且阿替普酶是唯一一个被美国食品与药品监督管理局批准用于治疗急性缺血性卒中的溶栓药物。

3.3 第三代溶栓药物

第三代溶栓药物包括瑞替普酶、兰替普酶、替尼普酶、孟替普酶、去氨普酶等。此类药物溶栓迅速、开通率高、半衰期长、专一性强、安全性好及无需按体质量调整剂量等优点，使其成为新一代安全、有效的能替代链激酶或纤溶酶原激活剂的溶栓药物。瑞替普酶是国内上市的第三代溶栓药物，适用于成人ST段抬高型心肌梗死的溶栓疗法，主要不良反应为出血、过敏反应等，禁用于活动性出血、脑卒中史、动脉瘤、严重的未控制的高血压等患者。

3.4 第四代溶栓药物

第四代溶栓药物主要为纤溶酶原激活物抑制剂-1，目前尚处于试验阶段，此类药物能解除纤溶酶原激活物抑制剂-1对组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶纤溶酶原激活剂的抑制，达到溶栓的目的[39]，具有可口服给药、半衰期长、不良反应小、价格低等特点，将为血栓性疾病的治疗提供更多的选择。

4 讨论

血栓性疾病严重威胁着人类的生命健康，且近年还有增长趋势。与此同时，新型的抗血栓药物也被不断研发出来，为血栓性疾病的治疗提供了更多的选择。因此正确地选择抗血栓药物，为患者制定合理的个体化给药方案，实现精准医疗，使血栓性疾病患者得到更加科学有效的治疗。

[1] Halvorsen S, Andreotti F, ten Berg JM, et al. Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention:a position paper of the European Society of Cardiology working group on thrombosis[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,64(3):319-327.

[2] Bibbins-Domingo K, U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement[J]. Ann Intern Med, 2016,164(12):836-845.

[3] CURRENT-OASIS 7 Investigators, Mehta SR, Bassand JP, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med,2010,363(10): 930-942.

[4] 中国老年学学会心脑血管病专业委员会, 中国康复医学会心脑血管病专业委员会. 稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志,2016,44(2):104-111.

[5] 邓艳梅. 奥扎格雷钠治疗急性脑梗死的疗效观察[J]. 当代医学, 2013, 19(12): 87-88.

[6] Umemura K, Furuta T, Kondo K. The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of clopidogrel in healthy subjects[J]. J Thromb Haemost,2008,6(8):1439-1441.

[7] Siller-Matula JM, Krumphuber J, Jilma B. Pharmacokinetic, pharmacodynamics and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular diseases[J]. Br J Pharmacol,2010,159(3):502 -517.

[8] Mega JL, Simon T. Pharmacology of antithrombotic drugs:an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments[J]. Lancet,2015,386(9990):281-291.

[9] Angiolillo DJ, Capranzano P. Pharmacology of emerging novel platelet inhibitors[J]. Am Heart J,2008,156(2 Suppl):10-15.

[10] Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of Platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events[J]. N Engl J Med,2013,368(14):1303-1301.

[11] Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes(PLATO):a randomized double-blind study[J]. Lancet,2010,375(9711): 283-293.

[12] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2014,64(24):e139-228.

[13] Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation[J]. Kardiol Pol,2015,73(12):1207-1294.

[14] 沈卫峰, 张奇, 张瑞岩. 2015年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南解析[J]. 国际心血管病杂志,2015,42(4):217-219.

[15] 韩丽. 替罗非班治疗急性冠脉综合征的临床应用进展[J]. 首都医药,2014,18:13-15.

[16] 王颖峥, 周颖, 崔一民. 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的研究进展[J]. 药品评价,2013,10(18):31-36.

[17] Tamhane U, Meier P, Chetcuti S, et al. Efficacy of cilostazol in reducing restenosis in patients undergoing contemporary stent based PCI:a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. EuroIntervention,2009,5(3):384-393.

[18] Suh JW, Lee SP, Park KW, et al. Multicenter randomized trial evaluating the efficacy of cilostazol on ischemic vascular complications after drug-eluting stent implantation for coronary heart disease:results of the CILON-T (influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug-eluting stenT implantation) trial[J]. J Am Coll Cardiol,2011,57(3):280-289.

[19] Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report[J]. Chest,2016,149(2):315-352.

[20] Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition)[J]. Chest,2008,133(Suppl 6):S257 -S298.

[21] 阎小青. 抗凝药物的临床应用现状[J]. 天津药学,2014,26(6):48-50.

[22] 张石革,金有豫. 抗凝血药的进展与作用多靶点向单靶点的转化[J]. 中国医院用药评价与分析,2013,13(6):481-486.

[23] Montalescot G, Gallo R, White HD, et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention:1-year results from the STEEPLE(safety and efficacy of enoxaparin in percutaneous coronary intervention patients,an international randomized evaluation) trial[J]. JACC Cardiovasc Interv,2009,2(11):1083-1091.

[24] Tetri S, Hakala J, Juvela S, et al. Safety of low-dose subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after primary intracerebral haemorrhage[J]. Thromb Res,2008,123(2):206-212.

[25] 冯侠侠, 朱蓓德, 许向东, 等. 抗凝药比伐卢定临床应用研究进展[J]. 药学服务与研究,2015,15(1):1-5.

[26] Steg PG, van’t Hof A, Hamm CW, et al. Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI[J]. N Engl J Med,2013,369(23):2207-2217.

[27] de Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes:ESC working group on thrombosis-task force on anticoagulants in heart disease position paper[J]. J Am Coll Cardiol,2012,59(16):1413-1425.

[28] 罗文苹, 罗素新, 刘沛洪. 新型口服抗凝药在治疗血栓栓塞性疾病中的研究进展[J]. 心血管病学进展,2015,36(3):303-307.

[29] 周鼎. 抗凝药阿加曲班的合成方法研究[D]. 河北:河北医科大学,2013.

[30] 王彦云, 王珩. 阿加曲班治疗急性脑梗死的临床研究进展[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2015,13(8):995-997.

[31] Gassanov N, Caglayan E, Er F. Apixaban:pharmacology and action profile[J]. Dtsch Med Wochenschr,2012,137(4):138-141.

[32] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2011,365(11):981-992.

[33] Gómez-Outes A, Terleira-Fernández AI, Suárez-Gea ML, et al. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement:systematic review, meta-analysis, and indirect treatment comparisons[J]. BMJ,2012,344:e3675.

[34] Fuji T,Fujita S,Tachibana S,et al. Edoxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism:pooled analysis of venous thromboembolism and bleeding from STARS E-3 and STARS J-V[J]. ASH Annual Meeting Abstracts, 2011,118(21):208．

[35] Wilke T, Groth A, Mueller S, et al. Oral anticoagulation use by patients with atrial fibrillation in Germany:adherence to guidelines, causes of anticoagulation under-use and its clinical outcomes, based on claims-data of 183,448 patients[J]. Thromb Haemost,2012,107(6):1053-1065.

[36] Chan NC, Hirsh J, Ginsberg JS, et al. Betrixaban (PRT054021):pharmacology, dose selection and clinical studies[J]. Future Cardiol,2014,10(1):43-52.

[37] 王懿钒, 殷跃辉. 新型口服抗凝药物在房颤治疗及预后方面的研究进展[J]. 中国实用医药,2013,8(2):244-245.

[38] 龚丽英, 袁乐宏. 口服抗栓药物的研究进展[J]. 中国临床药理学杂志,2016,32(3):279-282.

[39] Gamble J, Kenny S, Dockray GJ. Plasminogen activator inhibitor(PAI)-1 suppresses inhibition of gastric emptying by cholecystokinin(CCK) in mice[J]. Regul Pept,2013,185(1):9-13.

Advances of Antithrombotic Agents in Clinical Application

TANG Li1, XIANG Yi2, DU Xiao1,YANG Quan3

(1.DepartmentofPharmacy,TheFourthPeople’sHospitalofSichuanProvince,Chengdu610020,Sichuan,China; 2.DepartmentofThoracicSurgery,TheFourthPeople’sHospitalofSichuanProvince,Chengdu610020,Sichuan,China; 3.DepartmentofCardiology,TheFourthPeople’sHospitalofSichuanProvince,Chengdu610020,Sichuan,China)

With the world’s population numbers growing and aging, the incidence and mortality of thrombotic diseases are rapidly increasing. Antithrombotic agents play an important role in the prevention and treatment of thromboembolism. In this review, we briefly introduce the research progress of antithrombotic agents in recent years, in order to provide the information for research and development of new drugs, the safety of drug, and clinical use of antithrombotic therapy.

Antithrombotic agents; Antiplatelet agents; Anticoagulant agents;Thrombolytic agents

四川省科技支撑计划项目(2015fz0070)

唐利(1987—)，临床药师，硕士，主要从事临床药学和心血管病研究。Email：tangli328@163.com

杨泉，副主任医师，主要从事心血管病研究。Email：1070715337@qq.com

R973.2

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.022

2016-05-14

2016-06-11